瘢痕的形成机制及天然产物对其治疗的研究进展

李子安宋　姣朱丽平综述，孙常磊审校

［1.完美（中国）有限公司　广东 中山　5284200；2. 完美（中国）有限公司上海研发分公司　上海　200233］

·综述·

瘢痕的形成机制及天然产物对其治疗的研究进展

李子安1宋姣2朱丽平2综述，孙常磊2审校

［1.完美（中国）有限公司广东 中山5284200；2. 完美（中国）有限公司上海研发分公司上海200233］

瘢痕是伤口自然愈合过程中一种正常的生理反应，但过度愈合会导致病理性瘢痕的生成。病理性瘢痕会影响皮肤美观及造成功能障碍等，使患者的身心健康受到一定的影响。本文针对瘢痕的形成机制的研究进展情况进行综述；同时基于近年来天然产物对于瘢痕的治疗以其疗效较好、副作用小等优势呈现出的良好应用前景的基础上，本文也对几类天然产物应用于瘢痕治疗的作用机制进行总结，并对天然产物在美容祛疤产品中的应用提出了展望。

瘢痕；病理性瘢痕；形成机制；天然产物；治疗；作用机制

瘢痕是伤口自然愈合过程中一种正常的生理反应，也是创伤愈合的必然结果；但创伤的过度愈合会导致病理性瘢痕的形成。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其临床表现为皮肤外形受损变形和不同程度的功能障碍等［1］。随着生活质量的提高，人们对于影响皮肤美观的瘢痕的修复越来越关注，继而瘢痕的治疗成为了临床和美容界关注的热点。目前瘢痕的临床治疗方法有很多，如手术、放疗、激光、激素注射以及药物治疗等；但总体上疗效有限，并且存在副作用大，复发率高以及长期注射给药不便等缺点，目前尚未找到一种理想的治疗方法可以完全治愈瘢痕。相对于临床的治疗方案而言，化妆品对于瘢痕的修复具有安全有效的优势，因而祛疤化妆品具有潜在的市场前景。近年来，天然产物应用于瘢痕的治疗方案逐渐走入人们的视野，并取得了一定的进步，部分已成功用于临床治疗和祛疤化妆品中。本文主要针对瘢痕的形成机制及天然产物在瘢痕治疗方面的研究进行综述，以期为天然产物应用于祛疤化妆品提供一定的参考。

1　瘢痕的形成机制

瘢痕的形成机制目前尚未完全清楚。一般认为是创伤修复中成纤维细胞（fibroblasts， FB）的大量增殖与凋亡抑制，细胞外基质中胶原的合成与降解失衡，相关的细胞因子的表达异常等构成了病理性瘢痕形成的生物学基础［2］。

1.1细胞因子表达异常：细胞因子是由免疫细胞及其他类型细胞分泌的一类小分子的可溶性蛋白质，具有调节细胞生长分化、参与炎症发生和创伤愈合等功能。作为细胞与细胞外基质间重要的信号传导物，一些细胞因子在瘢痕形成过程中发挥着重要的作用。常见的有：① 转化生长因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β），目前已知的与瘢痕形成关系最为密切、最具代表性的细胞因子。TGF-β有3个亚型，分别是TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，这三个不同的亚型在病理性瘢痕的形成过程中具有不同的生物学作用［3］。TGF-β1和TGF-β2主要是促进组织纤维化及瘢痕形成；而TGF-β3则可以抗纤维化、抑制瘢痕的形成。因此，通过应用外源性TGF-β3增加机体的TGF-β3，或采用TGF-β1和TGF-β2的抗体、拮抗剂等降低机体的TGF-β1和TGF-β2的表达的方法都可以减轻瘢痕的形成。目前重组人TGF-β3（如Avotermin， II期）应用于瘢痕治疗的方案已处于临床阶段［4］；②白介素（interleukin， IL）：IL-1 是由巨噬细胞所分泌的多肽类细胞因子，可促进成纤维细胞增殖，增加成纤维细胞前胶原mRNA 的合成，进而增加胶原蛋白含量；此外，IL-1 还通过促炎症反应等机制促使瘢痕的形成和纤维化［5］。与IL-1不同，IL-10则可以促进伤口的愈合，抑制炎症和纤维化，改善瘢痕的组织和外观。目前重组人IL-10应用于瘢痕修复已处于临床II期，主要是用来针对外科手术造成的伤口［6］；③胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：是一类广谱性的促生长因子，具有降低胶原酶mRNA的表达，增加胶原mRNA的表达，促进胶原合成，促进瘢痕的生成［7］。

除了上述的三个因子外，与瘢痕的形成相关的细胞因子还有很多，如碱性成纤维细胞因子（ basic fibroblast growth factor， bFGF）［7］、干扰素（interferon，IFN）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，IFN-α）、结缔组织生长因子（ connective tissue growth factor， CTGF）等。

1.2基因调控异常：成纤维细胞凋亡减少而使细胞增殖过度，分泌过多的胶原和细胞外基质是导致病理瘢痕发生的重要机制。近年来，与瘢痕相关的凋亡基因相继成为瘢痕治疗的研究热点。具体为：一方面p53，Fas，p27和RUNX3等抑癌基因发生突变，失去了对成纤维细胞恶性增殖的抑制作用。如p53基因是抑制细胞增生的基因，在瘢痕组织中成纤维细胞中虽然具有高表达的p53，但其位于4、5、6 位的外显子发生突变，使其丧失了介导细胞凋亡的功能［8］。另一方面Bcl-2、c-jun、c-fos和Bax/Bcl等与细胞凋亡相关的基因表达异常，抑制了成纤维细胞的凋亡。研究表明，瘢痕组织中Bcl-2表达明显高于正常皮肤［9］，而过表达的Bcl-2可以阻断成纤维细胞凋亡，并拮抗多种刺激因子诱导的细胞凋亡。目前的应用于瘢痕的基因治疗就是以瘢痕形成过程中异常表达的基因作为靶点而实施的一种治疗方案。

1.3细胞外基质（extracellular matrix，ECM）堆积：细胞外基质堆积及大量的细胞外基质蛋白（如I型胶原、纤维蛋白和弹性蛋白等）表达过度是瘢痕的一大组织特点。研究发现，丝氨酸蛋白酶（如尿激酶纤维蛋白溶酶原（urokinase plasminogen activatior，uPA）和组织纤维蛋白溶酶原（tissue plasminogen activatior，tPA））和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）都可以降解ECM［10］。uPA和tPA主要参与ECM的纤维蛋白的降解；而MMPs则主要降解ECM 中和创伤修复密切相关的I型胶原和III型胶原。III型胶原主要是在伤口修复的早期表达显著，而I型胶原则在伤口修复的后期表达显著［11］。正常瘢痕中，I/III型胶原的比例为3.5～6∶1；而在瘢痕疙瘩中，这个比例则高达17∶1，粗大的I型胶原纤维是瘢痕组织纤维化的物质基础。在正常生理状况下，胶原的合成与降解保持着动态平衡；但在瘢痕疙瘩中，MMP-1及TIMP-1等表达异常而使I型胶原降解的能力减弱，从而使 ECM 中I型胶原过度沉积［12］。因此，增强uPA、tPA及MMP-1的表达及抑制TIMP-1的表达可以作为病理性瘢痕治疗的一种治疗的方法。

1.4信号通路表达异常：瘢痕的形成和一些通路的表达异常也有着密切的关系。其涉及的通路有：①PI3K/Akt/ mTOR途径：PI3K/Akt是一种丝/苏氨酸蛋白激酶通路，它可以介导成纤维细胞增殖、分化及凋亡等；PI3K/Akt可通过磷酸化作用激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），调节成纤维细胞的增殖、凋亡及细胞外基质的合成［13］；因此，抑制mTOR的表达也可能会减缓瘢痕的生成；② Notoch 受体及其配体：Notoch受体属于I型膜蛋白，它主要参与细胞周期调节、细胞增殖及凋亡等生理功能，与多种皮肤疾病的发生密切相关［14］。其中Notoch1和其配体Jagged1信号的活化可以促进成纤维细胞胶原蛋白的合成及相关细胞因子的分泌。因此，阻断Notoch信号的传递，抑制纤维化相关因子的分泌，也可能会减缓瘢痕的形成；③ HDAC/TGF-β/Smads途径：组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HADC）是调控组蛋白乙酰化态的一种重要的酶。异常表达的HADC在许多恶性肿瘤、自身免疫及系统纤维化疾病的发展中扮演者重要的角色［15］。研究发现，HDAC抑制剂TSA不仅可通过抑制Smads的表达而抑制TGF-β促进皮肤成纤维细胞合成胶原的作用［16］；而且可以促进瘢痕组织成纤维细胞的凋亡。这表明了HDAC/TGF-β/Smads的信号途径有望成为瘢痕治疗的一种新的靶向通路；④核转录因子（NF-κB）信号通路：NF-κB是信号从细胞表面转导到细胞内部的重要传递者，可参与细胞生长、发育及凋亡等多种生理功能，并在细胞恶性转化、纤维化等过程中起重要作用。NF-κB通路的活化，可以促进纤溶酶原活化因子抑制剂-1（PAI-1） 的表达增强，使uPA持续减少，导致纤维蛋白溶解能力及纤维凝块降解能力降低，最终导致成纤维细胞的异常增殖及细胞外基质胶原沉积［17］。因此，阻断NF-κB信号通路，也可成为抑制瘢痕的形成的一种治疗方案。

2　瘢痕的天然产物治疗

基于病理性瘢痕的形成机制，目前天然产物主要是通过以下两个方面的调控来达到抑制瘢痕形成的目标［18］（如图1）：①调控和瘢痕相关的细胞因子和/或通路等抑制瘢痕组织成纤维细胞的增殖；②调控和成纤维细胞凋亡相关的因子的表达，促进瘢痕组织纤维细胞的凋亡。

图1　天然产物抑制瘢痕形成的机制

2.1芦荟提取物：芦荟（Aloe）隶属于百合科（liliacel）芦荟属（Aloe）多年生肉质草本植物，富含芦荟素，多糖，蒽醌，有机酸及蛋白质等多种生物活性成分，具有护肤美容，防晒，抗衰老，消炎抗菌，抗肿瘤，增强机体免疫力及促进伤口愈合等一系列生物学功能，享有“天然美容师”及“万能良药”的美称。具体表现为：①护肤美容：芦荟中富含的多糖及维生素等水溶性成分，可以增强皮肤角质化组织的吸水性能，是一种优良天然的保湿剂；②防晒：芦荟中的黏多糖、芦荟素及蒽醌类化合物在皮肤表面形成一层隔膜，可以屏蔽和隔绝日光紫外线；③消炎抗菌：芦荟的提取物芦荟大黄素不仅可以抑制大肠杆菌、绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌等，而且可清除细菌感染后的有毒代谢物及清除细菌被杀灭后遗留的内毒素［19］，从而充分发挥其消炎抗菌的特性；④促进伤口愈合：在创伤修复前期，芦荟可以促进伤口处胶原蛋白及其降解产物的生物合成，并可以清洁伤口、消炎抗菌，促进伤口上皮细胞及肉芽组织的形成，加速伤口的愈合［20］。在创伤修复的后期，芦荟提取物芦荟大黄素不仅可以增强caspase凋亡蛋白的表达，促进成纤维细胞的凋亡［21］；而且还可阻断成纤维细胞从DNA合成前期进入DNA合成后期，抑制成纤维细胞的生长增殖［22］，进而减缓瘢痕的生成。

2.2白藜芦醇：白藜芦醇是一种生物活性很强的天然多酚类物质，主要来源于花生、葡萄（红葡萄酒）、虎杖、桑椹等植物，具有抗肿瘤及抗增生性疾病等作用。近年来研究发现，白藜芦醇对瘢痕的治疗也有一定的效果。白黎芦醇可明显的抑制瘢痕成纤维细胞增殖以及I、III型前胶原mRNA表达；且呈剂量时间依赖性的降低病理性瘢痕的增生指数［23］。此外，白藜芦醇还可以下调TGF-β1和Smad 2/3/4及上调Smad7的表达，抑制瘢痕组织成纤维细胞增殖并诱导其凋亡［24］。

2.3洋葱萃取物：洋葱是百合科、葱属二年生草本植物，具有降低血压、提神醒脑、缓解压力、预防感冒、增强新陈代谢能力、抗衰老、预防骨质疏松等作用。随着洋葱丰富的营养和健康学价值被大众的熟悉认可，洋葱的萃取物也成为各类肌肤问题修复的瑰宝，如各种瘢痕和痘印等。洋葱萃取物主要通过以下几个方面的作用来修复瘢痕：①洋葱萃取物可增强MMP-1的表达，促进其对堆积的I型胶原的降解［25-26］；②洋葱萃取物可以降低成纤维细胞的增值率及下调成纤维细胞的β1整合素的表达，抑制瘢痕组织成纤维细胞的增殖［25，27］；③洋葱萃取物可以诱导成纤维细胞凋亡［27］；④洋葱萃取物能够改善术后瘢痕的红斑和瘙痒［28］；⑤洋葱萃取物可以改善瘢痕的颜色，提高皮肤的美观度［29］。

2.4积雪草苷：积雪草苷（asiaticoside）是从伞形科植物积雪草中提取出的一种白色针状结晶，具有抗氧化、抗纤维化、促进伤口愈合、抑制瘢痕等多种生物活性。积雪草苷主要通过以下几个方面来修复瘢痕：①积雪草苷可作用于成纤维细胞的细胞核，使核分裂减少，核仁变小或缺失，细胞内DNA合成减少，阻断成纤维细胞的生长增殖，减少胶原蛋白的合成，阻止瘢痕增生［30］；②积雪草苷能促进瘢痕成纤维细胞调亡，使免疫细胞数目减少，胶原纤维疏松，瘢痕组织变软，体积变小；③积雪草苷能下调TGF-β1 mRNA和上调TGF-β3 mRNA在增生性瘢痕中的表达；抑制I/III胶原及TIMP-1蛋白的表达，促进I型胶原降解，减轻瘢痕增生［31-32］；④积雪草苷能抑制RhoA、ROCK-I、结缔组织生长因子mRNA及蛋白的表达，并可通过 RhoA/ROCK-I信号通路调控增生性瘢痕成纤维细胞中结缔组织生长因子的表达，抑制增生性瘢痕的形成［33］；⑤积雪草苷可以增加I-Smad转导信号Smad7的表达，抑制瘢痕生成［34］。

2.5苦参碱：苦参碱是由豆科植物苦参的干燥根、植株、果实经乙醇等有机溶剂提取制成的，一般称之为苦参总碱，其主要成分有苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱等多种生物碱，以苦参碱、氧化苦参碱含量最高，常见的药理作用有利尿，抗病原体及抗乙型及丙型肝炎病毒。此外，苦参碱对瘢痕也有一定的生物活性，其可以抑制瘢痕的成纤维细胞增生和促进其凋亡，主要表现为［18］：①苦参碱可增长细胞周期的S期，抑制形成纤维细胞增生，促进其凋亡；②苦参碱可降低Smad3和ERK1蛋白表达；③苦参碱可促进Smad7蛋白表达，抑制Smad3磷酸化和Smad3的核转录。2.6 蛇床子素：蛇床子素主要来源于伞形科植物蛇床Cnidium monnieri（L.） Cuss的果实，具有解痉、降血压、抗心律失常、增强免疫功能及广谱抗菌作用。近年来研究发现蛇床子素也具有抑制瘢痕增生的作用，主要表现在抑制增生性瘢痕成纤维细胞增生和促进其凋亡的作用。具体为［35］：①蛇床子素可促进促凋亡基因Bax mRNA表达和抑制抗凋亡基因Bcl-2 mRNA的表达；②蛇床子素可降低TGF-β1蛋白的表达；③蛇床子素可促进增生性瘢痕成纤维收缩，染色质凝聚，胞膜空泡化，凋亡小体形成及DNA梯状条带的形成，促进成纤维细胞的凋亡。

除此之外，还有一些天然产物如丹参素、青蒿素、汉防己碱、金雀异黄酮、水飞蓟素［36］、齐墩果酸［37］、白桦脂醇［38］及迷迭香酸［39］等都可以通过抑制成纤维细胞增殖或/和诱导其凋亡的途径来抑制病理性瘢痕的形成及发展，这些研究成果都为天然产物应用于瘢痕修复的化妆品提供了新思路和理论支撑。

3　展望

随着生活水平及生活质量的提高，人们对于影响皮肤美观的瘢痕的修复也越来越重视，虽然瘢痕的临床治疗方案有很多，但总体疗效有限，并存在副作用大，成本高等缺点，并且目前国际上尚未有完全公认的完全治疗病理性瘢痕的药物、器械、方法等。化妆品相对于临床的治疗方案来说，其对于瘢痕的修复具有安全有效的优势。天然产物对于瘢痕的修复更有其独特的优势，如副作用小、成本低、可以弥补激素等药物长期运用带来的不良影响等，部分天然产物已应用化妆品，并在祛疤市场上具有较好的口碑，如完美芦荟胶，德国麦氏制药的洋葱萃取物凝胶美德玛等，因而将天然产物应用于美容祛疤产品具有潜在的开发前景。许多天然产物单体的体外研究显示其对瘢痕治疗都有一定的疗效，继续加强促进瘢痕修复的天然产物单体的筛选，寻找并制备针对性强的合适的祛疤剂型，提高瘢痕的治愈率，对于未来的美容祛疤产品市场的发展将会起着重要的推进作用。

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编辑/张惠娟

Scar: research progress of formation mechanism and treatment by natural products

LI Zi-an1， SONG Jiao2， ZHU Li-ping2， SUN Chang-lei2
［1.Perfect （China） Co.， Ltd.， Zhongshan， Guangdong 5284200， China； 2. Shanghai R&D Center， Perfect （China） Co.， Ltd.，Shanghai 200233，China］

Scar formation is a consequence of the wound healing process that occurs when skin tissues are damaged by injury. However， abnormal responses to trauma can result the pathological scar， which can be itchy and painful， causing serious functional and cosmetic disability. This article reviews the progress of scar formation mechanism； and based on the promising application prospect of natural products due to good effcacy and fewer side effects in recent years， it also summarizes the mechanism of several classes of natural products and put forward their application outlooks in the scar eliminating cosmetics.

scar； pathological scar； formation mechanism； natural product； treatment； mechanism.

R619+.6

A

1008-6455（2016）07-0105-05

孙常磊，上海人，1982-，微生物与生化药学硕士，E-mail：charlie@perfectt qq.com

2016-03-10

2016-05-06