从金鸡纳到青蒿素

余凤高

南美洲安第斯山脉平均海拔高达三千多米，昼夜气温变化极大，是疟疾的温床。秘鲁的土著人经常见到山里的美洲豹和狮子患了疟疾之后，总是要找遍深山，去寻觅规那树，啃嚼它的树皮，来“治疗”自己的病，结果总是很快就治好了病，从而得知规那树皮具有治疗疟疾的性能。据说，秘鲁钦琮伯爵的妻子患疟疾时，也靠接受西班牙洛克扎市市长堂·洛佩斯赠送的规那树皮研成的粉末，治好了病。伯爵夫人深受鼓舞，命令大量收集规那树皮，不仅把其功用介绍给她的朋友，还广泛分发给每个疟疾病人，使规那树皮具有治疗疟疾的药性传播到欧洲，以至于一个时期，规那树皮的粉末被称为“伯爵夫人的粉剂”。不过近年的研究证明此说不实。

医学史家公认，最早认识到规那树皮的药用价值的欧洲人是天主教男修会的耶稣会士。《网上基督教百科全书》说，耶稣会士“在1620—1630年已经从土人那里得知规那树治愈（疟疾）的效能”，并从1650年起为热那亚、里昂、卢万和拉蒂斯邦等地的耶稣会士所应用。

耶稣会士历来关注从属西班牙王国的动植物资源。一位叫巴纳比·德·科博（1582—1657）的耶稣会士在墨西哥和秘鲁进行考察时，从利马带回一些规那树皮到西班牙。秘鲁的奥古斯丁会修士安东尼奥·德拉·卡兰查神父（1584—1684）1625年左右在其一部著作中第一次写道：“在洛克扎郊外，长有一种称为‘热病树的树木，它的肉桂色的树皮，研成粉末，用两个小银币的量，调作饮料医治发热病，在利马曾产生神奇的效果。”另一个耶稣会士巴托罗缪·塔弗尔1643年来到西班牙，随后去往法国，也带去一些规那树皮。著名的西班牙耶稣会史学家胡安·德·卢戈（1583—1660）从塔弗尔那里得知规那树皮的药用性能后，于1640年首次用它浸酒来治疗疟疾。教皇的御医加布里埃尔·丰塞加对德·卢戈带来的规那树皮进行分析研究之后，肯定它“很是有用”。1640年代后期，规那树皮的用法被载入药物指南。1649年，德·卢戈出访巴黎时，甚至用这树皮治好了少年路易十四的疟疾，使法国都能热切地接受这种新药。

虽然如此，规那树皮在17世纪的欧洲却未能被广泛采用，尤其是在新教的英格兰。主要可能是由于规那树皮是一种新药，正统的医生们对它往往怀有偏见，认为没有传统上的经典处方可作依据而拒绝应用。另外，规那树皮与天主教耶稣会士的密切关系，也影响新教的医生们不愿去应用它。还有，规那树皮只对有几种疟疾有效，不能医治所有的发热病；一些毫无职业道德的药贩子出售劣质的规那树皮，并常以其他的树皮来冒充规那树皮；同时，在将规那树皮从“新世界”长途贩运到欧洲的途中，往往会腐烂，降低了药效……这些都影响规那树皮的声誉。此外，有的国家在应用规那树皮时，也有使用不当的情况。

规那树皮在英国甚至欧洲取得声誉，归功于罗伯特·塔尔博（1642—1681）。

塔尔博生于剑桥，21岁入一家药店做学徒，其间他得知规那树皮具有医治疟疾的效能，便移居埃塞克斯和伦敦，为规那树皮取名“退热灵”，作为治疟疾“秘方”来医治病人。他总结出应用规那树皮的恰当剂量和有效的治疗方案，以规那树皮粉末为主料并制成掺有鸦片和酒的略带苦味的溶剂。他的这一秘方在英格兰疟疾流行的费恩和埃塞克斯沼泽地区治好了许多病人的疟疾。塔尔博不但一直回避自己所用的实际上即是“耶稣会士粉剂”，相反还诋毁规那树皮，警告病人和公众“提防一切姑息治疗，尤其是耶稣会士粉剂的治疗……因为我曾亲眼目睹应用这一药剂所造成的极危险的后果”，从而使病人和药物两方面都为他所垄断。他获得了巨大的利润、广泛的荣誉甚至千载难逢的幸运。就在1672年，查理二世国王任命他为皇家御医，六年后又封他为爵士。

当法国路易十四的太子患了疟疾时，查理二世派塔尔博爵士去法国宫廷，治好了王太子的病后，塔尔博又被加授骑士爵位。同时还因他治好了西班牙皇后路易莎·玛利亚、孔德亲王、罗什福柯公爵及其他皇族和贵族数百人的疟疾而闻名全欧洲。回到英国后，塔尔博一下子就暴富了，但他希望更加富有。他购买了所有他所能找到的规那树皮，以垄断规那树皮市场。可惜他来不及享受他的财富，即于1681年去世，年仅39岁。

但是规那树被引到欧洲一个世纪后，因数量稀少、价格昂贵，一般都不易获得。而且这种树木好像只能在新大陆的秘鲁生长，一次次尝试将它移植都没有成功。1735年，法国博物学家、探险家夏尔·玛丽·德·拉孔达明随考察队去秘鲁，在秘鲁他收集到大量规那树的幼苗，用当地的土壤栽上，装箱运回法国，结果却因船只被巨浪吞没，运载的幼苗也被卷走。仅是借助于他所带的规那树标本，世界著名植物分类学家，瑞典的卡尔·林奈将规那树纳入自己的植物分类系统时，用钦琮伯爵夫人的名字命名，以纪念她对这一药物的热情；由于人们把钦琮的名字传给林奈时，拼错了一个字母，结果将Chinchon错成为Cinchona，中文音译时便译成了“金鸡钠”。

德·拉孔达明回国后，考察队另一个成员安托万·德·朱厄西继续在南美丛林逗留了十七年，研究规那树——金鸡纳。当他在1761年决定回法国时，他将一批金鸡纳的种子包装进木盒子里，计划随身带回法国。但是，在离开布宜诺斯艾利斯的那天，一个“值得信赖的仆人”错以为他的木盒子里装的是货币和硬币，偷走了盒子。德·朱厄西回到法国后，因绝望而精神失常。

漫长的期待中，仍然只有秘鲁是金鸡纳的唯一产地，其珍贵不言而喻。

1692年冬，中国清朝的圣祖皇帝康熙患了恶性疟疾，一时上下惊恐。于是颁布诏书，征募良方，并指派四名太医专主此事。应征者甚多，其中有一佛僧，从井里打上一桶清水，盛起一杯，端向太阳，两眼仰视，口中念着阿弥陀佛，又转立四方祈祷，做出极神秘的模样。仪式结束后，他匍匐向前，将水呈献上，声称可以医治皇上之病。结果自然无效，被判犯有欺君之罪。

当时，路易十四“欲于中国传扬圣教，并访查民情地理，以广博闻”，派了16名耶稣会士，从1685年启程，于1688年来到中国。这些耶稣会士带有一磅金鸡纳树皮的粉剂。当康熙病情与日加剧时，耶稣会士洪若翰、张诚等神父便向宫廷进献这一治疟特效药。康熙是清代皇帝中最重视文化、重视研究学问，也最善于接受西方先进科学的一个皇帝。法国传教士樊国梁在他的《燕京开教略》中记述说：“康熙偶患疟疾，洪（若翰）、刘（应）进金鸡纳……皇上以未达药性，派四大臣亲验，先令患疟疾者服之，皆愈。四大臣自服少许，亦觉无害，遂请皇上进用，不日疾瘳。”为此，康熙称金鸡纳树皮为“神药”，并对这几位传教士“特于皇城西门赐广厦一所”；还在自己病愈之后，特许张诚、白晋、洪若翰、刘应四位传教士在出巡时扈从队中，以示优待；一年后，又赐给他们一块空地，让他们建造宏伟的教堂。康熙当时甚至当众亲诏，说这些欧洲人，经过他时时考察，发现他们为朕勤劳，真是披心沥胆云云。康熙对金鸡纳树皮的治病效用深信不疑，还曾多次向臣子推荐。

等了一个多世纪，到了18世纪初，在金鸡纳被全欧洲普遍接受后，药学家开始寻求扩大金鸡纳树木的生产。1845年，法国自然史博物馆的一位植物学家被派往秘鲁和玻利维亚去研究金鸡纳。他鉴定出了几个品种，在“巴黎植物园”种植。伦敦的查尔斯·莱杰因长驻南美洲，替新南威尔士政府采购羊驼毛，对金鸡纳树皮的质量和品种都十分在行。他在1865年从秘鲁土人那里搞到十四磅高质量的金鸡纳种子，准备带回欧洲，却遭抢夺者暗杀。好在莱杰事先已将这批种子转移给了他在伦敦的兄弟乔治。后来，乔治·莱杰的这些种子一半卖给了荷兰政府，另一半卖给了锡兰的一位农场主。荷兰后来在爪哇培植出大约两万棵金鸡纳树，建立起大工业。

随着化学时代的到来，与增加金鸡纳产量同时，药物学和化学家们还试图提取出金鸡纳的有效成分。经一系列失败的尝试之后，葡萄牙军医伯纳迪诺·A·戈麦斯最先在1811年从金鸡纳中成功分离出一种生物碱，命名辛可宁，具有一定的抗疟作用，后来以金鸡纳素而闻名。法国两位化学家约瑟夫·佩尔蒂埃和约瑟·比内梅·卡方杜于1820年从金鸡纳树皮中分离出奎宁和其他生物碱，开启了以化学合成的方法来制成药物。这样一来，就会有大量的治疟特效药了，奎宁在第二次世界大战期间为治疗同盟军中的疟疾病人发挥了重要作用。此后，除奎宁外，合成出的氯喹、乙胺嘧啶等也是常用的抗疟药物。但是，渐渐地，随着传播疟疾的疟原虫耐药性的增大，这些抗疟药物的效能越来越低。所以仍然无法彻底消灭疟疾。直到青蒿素的出现，才使这种状况得到有效的改变。

青蒿素（Artemisinin）是从植物黄花蒿茎叶中提取出来的药物。蒿这一植物，在中国最早的作品，西周初期成书的《诗经》中就有描述；它作为药物，在公元前168年的马王堆三号汉墓出土的帛书《五十二病方》中，更有“煮青蒿”疗病的记载。其他如《神农本草经》、东晋葛洪的《肘后备急方》和明朝李时珍的《本草纲目》等传统中国医籍中也都有记述。据说青蒿在20世纪50—60年代中国的民间也常作为药用。

1960年代，正值越南战争（1955—1975），美国和北越两军均深受疟疾之害。美国政府曾公开，1967至1970年，在越美军因疟疾减员数十万人。疟疾也同样困扰着越军。于是，是否拥有抗疟特效药，便成为决定战争胜负的重要因素。据说美国曾不惜投入大量财力人力，筛选出二十多万种化合物，最终仍未找到理想的抗疟新药。北越领导人胡志明求助于中华人民共和国总理周恩来。当时虽是 “文革”时期，中国几乎所有的科研工作都处于停顿状态。但周恩来还是下令，从1967年5月起，启动一个代号“523”的紧急军事项目，集中全国科技力量，联合研发抗疟新药。

那年，中医研究院科研组的屠呦呦，虽然是一个只有初级职称的年轻研究人员，但在当时资深研究员都或被打倒或被靠边的年代里，她这个毕业于北京医学院药学系的研究人员便被任命为“523”项目中医研究院科研组长，来加入这项工作。在工作中，屠呦呦和她的小组翻阅历代本草医籍，四处走访老中医，最后从两千多种方药中整理出一张包括青蒿在内计有六百四十多种草药的《抗疟单验方集》。只是在初期的动物实验中，青蒿的效果并不理想，使屠呦呦一度陷入困窘。她重新在经典医籍中细细翻找。1971年，她终于在《肘后备急方》中读到有“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载，深受启发。她意识到，此前的没有疗效，问题可能出在常用的“水煎”法上，因为高温会破坏青蒿中的有效成分。于是，她采用低沸点溶剂进行实验。她这样记述这一实验：“青蒿成株叶制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，挥发油无效。乙醇浸膏，控制温度低于60℃，鼠疟效价提高，温度过高则无效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠疟效价提高显著增高且稳定。”她特别提示，分离得到的青蒿素单体，虽经加水煮沸半小时，但抗疟药效稳定不变，“可知只是在粗提取时，当生物中某些物质共存时，温度升高才会破坏青蒿素的抗疟作用。”据说屠呦呦的小组是在试验一百九十次失败之后，才在第一百九十一次低沸点实验中提取到抗疟效果为100%的青蒿素。

尽管如此，有发现这种结晶体药物在临床前的动物毒性实验中对实验动物有明显的心脏毒性。于是，屠呦呦和她的团队选择了三位科技人员进行“探路试服”，“由屠呦呦带头共三人，经领导批准，住进中医学院附属东直门医院”做自体实验。

虽然“探路试服”显示青蒿素没有毒性，可在后来的临床上却又有“明显心脏毒副作用”。最后由云南和广州等单位主持下提取和试验中，证明此药物对疟原虫的毒杀效果快于氯喹。此后，广东、江苏、四川等地用青蒿素和青蒿简易制剂临床治疗疟疾两千例，青蒿素展示了极好的抗疟疗效。其中青蒿素治疗八百例，有效率达100%，青蒿素简易制剂治疗1200例，有效率在90%以上。青蒿素作为新药，于1979年通过全国鉴定。1981年10月在北京召开的由“世界卫生组织”主办的国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，被认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。2004年5月，“世界卫生组织”正式将青蒿素复方药物列为治疗疟疾的首选药物，英国权威的医学刊物《柳叶刀》的统计显示，青蒿素复方药物对恶性疟疾的治愈率达到97%，据此，该组织当年就要求在疟疾高发的非洲地区采购和分发一百万剂青蒿素复方药物，同时不再采购别的无效药物。2011年9月，屠呦呦因创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素获被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。2015年，屠呦呦和另外两位科学家一起获得诺贝尔奖生理学或医学奖。诺贝尔奖评选委员会说：“由寄生虫引发的疾病困扰人类几千年，构成重大的全球性健康问题。屠呦呦发现的青蒿素应用在治疗中，使疟疾患者的死亡率显著降低。”“这三人的科研发现的全球影响及其对人类福祉的改善是无可估量的。”

如今，全球每年仍然约有四亿人次感染疟疾，青蒿素将无可估量地造福全人类。正如屠呦呦说的，“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物”。