注射用比阿培南健康人体连续给药药动学研究

冯真英　叶少玲　陈文兴（湛江市第二人民医院　湛江　524003）

注射用比阿培南健康人体连续给药药动学研究

冯真英叶少玲陈文兴（湛江市第二人民医院湛江524003）

目的：研究注射用比阿培南在健康人体中连续给药的药代动力学，为制定临床给药方案提供参考。方法：选取28名健康受试者，在接受试验的一周内连续为受试者静脉注射比阿培南，每12h注射一次，每次300mg，不同时间内检测受试者血药浓度，并用DAS药动学软件计算药代动力学参数。结果：在连续注射一周中血药峰浓度为Cmax为（15.39±1.31）mg/L；消除半衰期（t1/2β）为（0.99± 0.31）h；曲线下面积（AUC0-∞）为（27.14±1.42）mg/L·h；连续注射7d与第一次给药后各参数相似，无明显的差异。结论：健康人体连续注射比阿培南后，药代动力学参数与单次药代动力学研究结果相似，受试者体内无药物蓄积，耐受性较好。

比阿培南 健康人体 连续给药 药代动力学

注射用比阿培南是一种新型的甲基碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点［1］。大量的医学研究表明，比阿培南与上市的其他碳青霉烯类药物相比抗菌效果显著，且无毒性，不会对中枢神经系统造成伤害，临床上也可用于细菌性脑膜炎的治疗［2～3］。注入比阿培南抑制铜绿假单胞菌和厌氧细菌活动能力大亚胺培南2～4倍，对耐药铜绿假单胞菌的抑制活性比美罗培南强劲4～8倍。为了研究注射用比阿培南在健康人体连续给药的药代动力学，本文选取28名健康受试者作为研究对象，现将结果报道如下。

1　材料和方法

1.1药品与试剂：注射用比阿培南由石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司生产，每支300mg，生产批号为060701；比阿培南标准品，纯度为99.04%，由浙江海正药业股份有限公司生产，生产批号为S0701；亚胺培南标准品由美国默沙东制药有限公司生产纯度为49.0%，生产批号为T4806。

1.2研究对象：在研究开始前一周对受试者进行病史询问，并进行心电、肝、肾等试验相关指标的检查，最终确定28名受试者入选，其中男性14名，女性14名，年龄21～30岁，平均年龄（25.57±3.69）岁，所有受试者不吸烟、不喝酒［4］。在研究前向受试者说明研究目的，所有受试者自愿接受并签署知情同意书。

1.3给药方法：对自愿参加实验的28名受试者连续7d静脉注射比阿培南，每次将300mg比阿培南与250mL浓度为0.9%的生理盐水混合后注入受试者体内，每隔12h注射1次，滴注时间控制在1h左右。在每次注射前15min，给药后30min、6h、12h抽取4mL上肢肘窝静脉血测定血药浓度。

1.4血药浓度测定：分析柱：Hypersil 0DS（4.6mm×150mm，5 μm，美瑞泰克有限公司）；保护柱：C18（3.0mm×4mm，5μm，Phenomenex，Torrance，CA公司，USA）。取400μL血浆（已与1mol/L M0PS等体积混合），加到超滤离心管中，11000r·min-1离心10 min后，取20μL上清液进样分析。

1.5统计学方法：将受试者的血药浓度分别录入DAS（ver2.0.1）程序进行成批数据分析。

2　结果

2.1血药浓度测定结果：根据本次研究的目的，以小时为单位对患者的血药浓度进行测定，结果如表1所示。

2.2药代动力学参数：在对28名受试者药代动力学参数分析后可知，在连续注射一周中血药峰浓度为Cmax为（15.39±1.31）mg/ L；消除半衰期（t1/2β）为（0.99±0.31）h；曲线下面积（AUC0-∞）为（27.14±1.42）mg/L·h；连续注射7d与第一次给药后各参数相似，无明显的差异，如表2所示。

表1　每日血药浓度测定结果

表2　连续注射比阿培南的药代动力学参数

3　讨论

随着细菌耐药性问题的日益严重，近年来国外典型β-内酰胺抗生素研究向非典型β-内酰胺抗生素研究领域转变。碳青霉烯类抗生素药物是近年来发展迅速的抗菌药物，广谱抗菌能力强、结构简单、管理方便，和其他常用抗生素无交叉耐药性。碳青霉烯南是最新一个注射1β甲基碳青霉烯抗生素，具有广泛的抗菌谱和抗菌活性。对革兰氏阳性细菌的碳青霉烯（G+），革兰氏阴性细菌（G）（包括多重耐药铜绿假单胞菌），厌氧细菌有很强的抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定。和其他上市的碳青霉烯品种相比肾毒性几乎为零，可以单独使用，也没有中枢神经系统毒性，不诱发癫痫发作，用于治疗细菌性脑膜炎。健康受试者的研究有三个比阿培南的静脉滴注，每60min剂量是150、300和600mg，血药浓度和用量是线性关系。反复多次进行静脉滴注时，药代动力学结果显示，与单次静脉滴注的结果几乎相同，没有观察到蓄积性。30min或60min的单一静注比阿培南300mg，盆腔死亡的最高浓度液体9.6μg/mL。在6h后药物浓度0.1～2.5g/mL。健康成年人的单一静脉滴注法比阿培南的150mg、300mg和600mg和重复后静脉输液300mg和600mg的血液没有发现代谢产物，代谢产物9.7%～23.4%通过尿液排出。抗菌活性代谢物，健康成人60min单一静脉注射比阿培南150、300和600mg，0～12h的累积排泄率为62.1%，分别为63.4%和64%。

研究用琼脂稀释法测定比阿培南、亚胺培南、头孢克肟头孢他啶、哌拉西林、头孢他啶酮5种抗菌药物的142株临床分离株的体外抗菌活性。结果表明，毕普的测试显示良好的抗菌效果，抗菌活性菌株的imipenem和类似的大肠杆菌、肠杆菌属等体外抗菌活性比第三代头孢菌素和哌拉西林钠。比阿培南的不良反应发生率为10.37%，主要是转氨酶升高和血细胞异常和严重不良事件与研究药物有关，引起不良反应的脱落。本文通过对28名健康受试者连续一周注射比阿培南，并抽取患者的静脉血测定血药浓度，连续注射7d后主要药代动力学参数血药峰浓度为Cmax为（15.39±1.31）mg/L；消除半衰期（t1/2β）为（0.99±0.31）h；曲线下面积（AUC0-∞）为（27.14±1.42）mg/L·h；CL为（11.13±0.61）L/h；Vc为（7.19±2.63）L。对比d1注射后药代动力学参数可知，两者之间无明显差异（P＞0.05），结果表明，连续给药后，健康人体内并无比阿培南蓄积，安全可靠［5～6］。

因此，健康人体连续注射比阿培南后，受试者的药代动力学参数与单次药代动力学研究结果相似，受试者体内无药物蓄积，耐受性较好。

［1］罗丽娜，阳国平，张海龙，等.注射用比阿培南在健康人体内的药动学［J］.中国医药工业杂志，2011，9：672-675.

［2］Zhang Y，Li W，Yan T，et al.Early detection of lesions of dorsal artery of foot in patients with type 2 diabetes mellitus by high-frequency ultrasonography.J HuazhongUniv Sci Technolog Med Sci，2011，29（3）：387-390.

［3］朱燕，肖永红，吕媛，等.单次注射比阿培南在健康人体的药代动力学［J］.中国临床药理学杂志，2012，3：171-174.

［4］蔡艳，张抗怀，王娜，等.应用蒙特卡洛模拟法观察比阿培南在不同给药方案下的目标获取概率［J］.药学服务与研究，2015，4：257-260.

［5］和佳鸳，宋敏，杭太俊，等.注射用多利培南健康人体药动学研究［J］.中国抗生素杂志，2013，11：866-870.

［6］Lteif A A，Han K，Mather KJ.0besity，insulin resi stance，and the metabolic syndrome：determinants of endothelial dysfunction in whites and blacks［J］.Circulation，2013，112（1）：32-38.

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