周围神经损伤后皮肤交感神经出芽及其功能意义

杜 彬 丁有权 齐建国

（四川大学：华西基础医学与法医学院，组织胚胎学与神经生物学教研室，成都 610041）



周围神经损伤后皮肤交感神经出芽及其功能意义

杜 彬 丁有权 齐建国*

（四川大学：华西基础医学与法医学院，组织胚胎学与神经生物学教研室，成都 610041）

周围神经损伤除了引起该神经所支配的区域出现感觉、运动和自主功能障碍之外，还可以诱发神经病理性疼痛，包括自发性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛。有研究发现，周围神经损伤后，正常情况下只存在于皮肤深真皮及皮下组织的交感神经纤维，会出芽至浅真皮，并与感觉神经纤维相互伴行。神经病理性疼痛的发病机制目前尚不明确，考虑到皮肤交感出芽与感觉神经纤维在皮肤分布上的密切关系，本文特就各种周围神经损伤后皮肤交感神经出芽、出芽的来源、促进交感出芽的因素、交感出芽对感觉神经功能的影响以及与神经病理性疼痛的关系进行了综述，希望对进一步深入了解周围神经损伤及其造成的神经功能异常的细胞和分子机制有所助益。

周围神经损伤；交感神经纤维；出芽；神经病理性疼痛

交感神经纤维广泛分布于全身各器官，刺激交感神经能引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、消化腺分泌减少等广泛效应。正常情况下，交感神经纤维不直接支配背根节（dorsal root ganglion，DRG）内的感觉神经元，仅支配并调节感觉神经元周围伴行的血管［1］。1993年，McLachlan等在坐骨神经的神经瘤模型上，首次发现DRG内支配血管的交感神经纤维发生出芽（sprouting）现象，并且这些纤维枝芽主要分布在DRG内大中型神经元胞体周围，形成所谓的“篮状”结构［2］。随后，在多种周围神经损伤模型上也观察到DRG中交感纤维的出芽［3-5］。目前普遍认为DRG交感出芽形成的“篮状”结构在周围神经损伤后引起的神经病理性疼痛中有重要作用［6］。在正常状态下，皮肤的交感神经纤维仅分布在深真皮及皮下组织，具有促进皮肤血管收缩和汗腺分泌的作用。2000年，Ruocco等在大鼠双侧颏神经横断伤后，首次在大鼠下唇皮肤中发现本应只存在于深真皮及皮下组织的交感神经纤维出芽至浅真皮［7］。我们最近的研究也表明，大鼠坐骨神经挤压伤后其后肢足底出现神经病理性疼痛，并伴随相关皮肤区域的交感样纤维出芽［8］。考虑到神经病理性疼痛主要表现在相关皮肤区域的慢性疼痛，交感神经和感觉传入神经末梢又在皮肤密集分布，因此周围神经损伤后皮肤交感神经出芽及其可能的功能意义值得重视。

1　交感神经和躯体感觉神经在皮肤中的分布和功能

正常情况下，在大鼠皮肤中交感神经纤维只分布于深真皮及皮下组织，富含较大、形态规则的膨体，其分支在血管周围呈网状排列（图1A）。皮肤中的躯体感觉神经纤维遍布于皮肤各部，在浅真皮中密度最高，靠近邻近的肥大细胞或毛囊，并以小纤维束的形式与血管伴行。感觉神经纤维可穿入表皮，其中最靠近表皮表面的纤维富含膨体［7］（图1A、图1C）。Ruocco等在2002年更加详细地观察和报道了大鼠和猴下唇皮肤中自主神经纤维（包括交感神经纤维和副交感神经纤维）和躯体感觉神经纤维的分布，并首次发现了自主神经纤维与感觉神经纤维可共同支配皮肤血管，参与皮肤微循环的调节［9］。

一般认为，在皮肤中单独的交感活动作用不明显，但交感神经纤维与感觉神经纤维可组成一个有机体，通过调节血管收缩或舒张，参与体温的调控［10］。此外，在大鼠下唇皮肤中，可观察到感觉神经纤维与副交感神经纤维相互伴行，两者共同作用，促进内皮细胞进一步释放一氧化氮，可能加强血管扩张性活动［11］。皮肤中各类神经纤维之间虽然没有直接的突触联系，但彼此密切相关，自主性神经纤维比感觉神经纤维更靠近血管平滑肌及内皮细胞，有利于信号更快传递到血管壁并产生反应。

2　周围神经损伤后的皮肤交感出芽

皮肤交感出芽首先由Ruocco等在大鼠双侧颏神经横断伤模型中发现［7］，后来又陆续在大鼠双侧颏神经慢性压榨伤（chronic constriction injury，CCI）、坐骨神经慢性压榨伤、坐骨神经保留性神经损伤（spared nerve injury，SNI）、坐骨神经卡压伤等模型上也分别报道了皮肤中交感纤维出芽的现象［12-14］（图1B）。最近我们研究组在大鼠坐骨神经挤压伤（sciatic nerve crush，SNC）模型上，也观察到交感样纤维出芽至浅真皮［8］（图1C、图1D）。

图1　交感神经和感觉神经纤维在皮肤中的分布及交感出芽。A，交感神经纤维和感觉神经纤维在皮肤中的正常分布示意图；B，示意图，示周围神经损伤后，交感神经纤维出芽至浅真皮并与再生的感觉神经纤维伴行；C，正常大鼠足底皮肤神经纤维的免疫荧光染色，未观察到交感样纤维出芽；D，大鼠SNC术后4周，交感样纤维（串珠状膨体有规律地排布）出芽至浅真皮；免疫荧光染色一抗：兔PGP 9.5抗体，1：100；长箭头，初级感觉纤维；短箭头示交感样纤维；E：表皮；UD：浅真皮，LD：深真皮Fig.1 The distribution of sympathetic and sensory nerve fibers in the skins and schematic illustration of ectopic sprouting of sympathetic nerve fibers. A，schematic illustration of the normal distribution of sympathetic and sensory nerve fibers in the skins；B，schematic illustration of ectopic sprouting of sympathetic nerve fibers to accompany regenerated sensory nerve fibers into the upper dermis（UD）of the skins；C，immunofluorescent staining of nerve fibers in the plantar skins of normal rat hindpaws，where no ectopic sprouting of sympathetic-like nerve fibers was observed；D，sympathetic-like nerve fibers with beaded large varicosities ectopically sprout into the upper dermis 4 weeks after adult rat sciatic nerve crush.Immunofluorescent staining：primary antibody：rabbit polyclonal antibody against PGP 9.5，1：100；arrow，primary sensory nerve fibers；arrowhead，sympathetic-like nerve fibers.E，epidermis；UD，upper dermis；LD，lower dermis

神经完全损伤模型和部分损伤模型都可导致皮肤中原本支配血管的交感纤维出芽至浅真皮。以大鼠双侧颏神经损伤为例，神经横断伤和慢性压榨伤都可观察到交感出芽的现象［7、12］。但在不同神经损伤模型，皮肤中交感纤维出芽时间却有所差别。在颏神经慢性压榨伤中，术后2周出现交感出芽，4周出芽达到高峰，6个月后慢慢减少［12］，而在坐骨神经卡压伤术后4周才出现交感出芽，6周达到峰值，随后慢慢减少［14］，这提示出芽时间的差异可能与损伤模型的不同有关，但具体机制尚不清楚。

3　皮肤交感出芽的来源

Ruocco等在大鼠双侧颏神经横断伤后4周（此时交感出芽最明显）之前，实施交感神经节切除术，4周后发现躯体感觉神经纤维仍然继续再生，而浅真皮中交感纤维并未出现。这提示浅真皮异位交感来自于深真皮的交感神经，而且排除了感觉纤维的再生是来自于交感纤维的表型转换［7］。关于交感纤维是如何通过结缔组织出芽至浅真皮，目前尚未有定论，猜测可能是因为交感神经纤维与感觉神经纤维在深真皮相互伴行，感觉神经去支配后，交感纤维会随着其去支配轨迹出芽至浅真皮。有证据表明，在坐骨神经横断伤（sciatic nerve transection，SNT）后，位于退化神经元周围的施万细胞会促进神经生长因子和低亲和力神经生长因子受体p75的合成，使损伤处神经生长因子的浓度增加，可能进而促进交感纤维沿着感觉神经纤维去支配轨迹出芽至浅真皮［15］。

4　促进皮肤交感出芽的机制

目前皮肤交感出芽的研究大多停留在现象层面，对机制尚未有深入的阐释。大多数研究认为神经生长因子（nerve growth factor，NGF）在皮肤交感出芽过程中扮演着重要角色。在胚胎发育过程中，NGF的表达对交感神经系统的正常发育和成熟具有重要作用。有研究表明，小鼠皮肤角质细胞过度表达NGF往往伴随着肽能神经纤维密度的增加以及交感纤维的分布改变，此时小鼠会对热和机械刺激敏感性增加［16-17］。部分神经损伤模型已证实皮肤中交感和肽能感觉神经纤维的密度增加［12-13、18］，因此我们猜测周围神经损伤后可能有NGF的过度表达，尚需进一步研究。

NGF在皮肤主要由肥大细胞、角质细胞以及血管内皮细胞等细胞合成，通过与细胞表面高亲和力的NGF受体酪氨酸激酶TrkA、低亲和力受体p75结合发挥作用，TrkA和p75均可在交感神经和感觉神经纤维上检测得到［19］。Jennifer等［20］进一步研究证实，坐骨神经慢性压榨伤后交感纤维周围会出现大量肥大细胞，肥大细胞可产生NGF，与表面受体TrkA、p75结合，可能促进交感的出芽以及感觉纤维的再生（图2A）。相比而言，产生NGF的细胞与交感纤维关系更为密切。压榨伤后施万细胞活化使p75受体的表达上调，并且使外周中Il-1β和TNF-α两个细胞因子的含量也增加，细胞因子可促进产生NGF的细胞对NGF的转录和翻译表达增强，导致NGF合成的增加［20-21］，也可能致敏纤维，导致神经病理性疼痛（图2B）。此外，神经元异常自发放电等也可能与交感出芽机制有关［22］。总之，目前周围神经损伤后皮肤中交感出芽的机制尚未系统阐明，有必要进一步研究。

5　皮肤交感出芽的功能意义

5.1 皮肤交感出芽对感觉神经功能的影响

在正常生理状态下，交感神经系统与外周感觉神经系统极少发生解剖学上的直接联系，外周感觉传入神经及其末梢感受器也与交感神经之间没有功能上的联系。但在周围神经损伤、软组织创伤和组织炎症等病理状况下，交感神经既可在感受器水平，也可在感觉传入通路上对感觉信息进行调制［23］。目前认为，交感神经是通过形成交感-感觉耦联，参与感觉信息的调制。大量研究表明，周围神经损伤和组织炎症后，受损神经的感觉神经元胞体、外周伤害性感受器和再生的纤维均表现出对肾上腺素受体激动剂和交感传出纤维兴奋的异常敏化［24］。

Ruocco等在大鼠双侧颏神经损伤后8周，发现交感纤维与感觉神经纤维在浅真皮中伴行分布［7］，这可能就是一种交感-感觉耦联现象。有研究表明，在外周神经损伤后，交感纤维可释放去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）直接刺激C型感觉纤维表达α2肾上腺素受体并与之结合，对感觉纤维发挥调制作用［2］。然而又有研究表明，NE不直接作用于传入神经纤维，其释放后通过介导其他致痛化学物质与其相应的受体发生作用，例如NE作用于自身交感神经末端，然后释放前列腺素等炎性介质，后者导致感觉神经敏化［25］（图2B）。除此之外，交感纤维还可能释放神经肽Y和三磷酸腺苷，通过与Y1、Y2或P2X3受体结合，调节初级传入纤维的活动［26-27］。

图2　促进皮肤交感出芽的影响因素及出芽对感觉神经功能的影响示意图。A，周围神经损伤后，肥大细胞、血管内皮细胞等大量释放神经生长因子，促使交感出芽并与再生的感觉神经纤维相互伴行；B，交感神经纤维释放去甲肾上腺素，直接或间接作用于感觉神经纤维，形成交感-感觉耦联的分子基础Fig.2 Schematic diagram showing factors promoting ectopic sprouting of sympathetic nerve fibers into the upper dermis and the effect of ectopic sprouting of sympathetic nerve fibers on sensory nervous functions.A，mast cells and endothelial cells largely release nerve growth factors（NGFs）after peripheral nerve injury，which initiates ectopic sprouting of sympathetic nerve fibers into the upper dermis to accompany regenerated sensory nerve fibers；B，the terminals of sympathetic nerve fibers release noradrenalin，which directly or indirectly alter nociceptive functions of primary sensory nerve fibers. This lay the cellular foundation of sympathetic-sensory coupling in the skin areas

此外，交感-感觉耦联也可能通过减少组织血流量起作用。Habler等在脊神经损伤后，对大鼠分别行交感神经刺激和静脉内注射去甲肾上腺素，观察背根节感觉神经元的自发放电反应，同时用多普勒血流计检测背根节血流量。发现伴随着背根节血流量减少，只有17.6%的背根节神经元对高频交感刺激有反应，28.6%的神经元对NE有反应。而应用非肾上腺素能的血管收缩剂，即血管紧张素II和血管加压素，也能模拟类似的自发放电反应，所以推测背根节对交感刺激的兴奋反应与交感刺激引发背根节血管收缩、血流减少密切相关［28］。而在皮肤中，交感-感觉耦联能否通过改变组织血流量起作用，目前尚未有研究。

5.2 皮肤交感出芽与神经病理性疼痛

皮肤交感出芽是否导致神经病理性疼痛，往往参照实验对象皮肤交感出芽后其疼痛行为方式是否改变而定，其中机械性触诱发痛、冷触诱发痛是目前行为学测试中最主要的两种方法。早在1996年，就有研究表明，外周神经损伤有时会导致神经病理性疼痛，并认为这可能是交感神经系统激活的结果。2015年，Nascimento等发现了一个有趣的现象，在坐骨神经SNI和Cuff损伤模型中，都会出现皮肤交感出芽，然而异位交感纤维在坐骨神经 SNI模型中可促冷痛，而在Cuff模型中却促进机械性疼痛［14］。这种不同神经损伤模型中交感出芽导致不同类型疼痛现象的机制，目前尚不清楚。有研究表明，小鼠中存在着标志性疼痛通路，即特定的传入神经纤维调制特定类型的疼痛［29-31］，意味着要么异位交感纤维与这种特定的传入神经纤维紧密联系，要么就是这种特定的传入神经纤维在不同神经损伤后具有不同的能力，以调节肾上腺素能神经反应性，这或许能解释不同损伤模型下交感出芽与疼痛类型的关系。

在临床实践中，部分慢性疼痛患者伴有交感功能紊乱，而采用交感神经切除术或药物阻断交感神经功能的方法可部分缓解疼痛［32］。Chung等的实验表明，腰交感神经切除术可降低机械感觉异常和热痛觉过敏，而脊神经结扎伤（spinal nerve ligation，SNL）术前切除交感神经可以避免疼痛行为的发展。但是，Ringkamp等分别通过手术和药物干预SNL动物的交感功能，并未发现实验组和对照组有明显差异［33-34］。因此，目前交感神经出芽和疼痛行为学之间的关系仍充满争议。

6　结语和展望

皮肤交感神经纤维出芽与周围神经损伤后神经病理性疼痛等临床疾病密切相关。长期以来，皮肤交感出芽并不像背根节交感出芽那样受到研究者的重视。本文从皮肤交感出芽的现象入手，阐述了影响皮肤交感出芽的因素及其可能的机制，以及交感出芽的功能意义，希望为皮肤交感出芽及其机制研究提供新思路。

目前皮肤交感出芽的研究主要集中在各种周围神经损伤模型及其导致的疼痛行为学变化方面，而在皮肤交感出芽的机制或者确定影响其出芽的相关细胞分子方面的研究却鲜有报道。近年来针对痛觉形成的讨论，或许会给我们研究交感神经在疼痛中的作用提供新思路。临床上诸如复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）和急性带状疱疹患者也会表现出交感维持性疼痛（sympathetically maintained pain，SMP）的症状，这提示我们在临床实践中也需考虑交感神经系统与疼痛的关系。总之，有关交感出芽的基础研究和临床治疗实践表明，进一步深入了解皮肤交感神经纤维出芽的分子机制具有重要意义，尤其是皮肤交感出芽是否参与疼痛的发生及其细胞分子机制需要得到研究者的高度重视。

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Sympathetic fiber sprouting in the skin after peripheral nerve injury and its functional significance

Du Bin，Ding Youquan，Qi Jianguo*
（Department of Histology，Embryology and Neurobiology，West China School of Preclinical and Forensic Medicine，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

Besides impairment of sensory，motor and autonomic nervous functions，peripheral nerve injuries induce the development and persistence of pathological pain，which is manifested as spontaneous pain，hyperalgesia and allodynia.Recent studies have shown that，after peripheral nerve injury，sympathetic nerve fibers originally located in the lower dermis and subcutaneous tissue ectopically sprout into the upper dermis and accompany peptidergic nociceptive fibers around blood vessels.Roles and mechanisms of sympathetic nerve fibers in the pathogenesis of peripheral neuropathic pain is not yet clear.Given the close relationship of sprouted sympathetic nerve fibers with peptidergic nociceptive fibers，this review summarized the presence and anatomical origin of sympathetic nerve fiber sprouting in the skin after various peripheral nerve injuries，the molecules known to induce sympathetic nerve fiber sprouting，the peripheral sensitization of peptidergic nociceptive fibers by sprouted sympathetic nerve fibers and its role in neuropathic pain pathogenesis.This review will shed light on further studies on roles and mechanisms of sympathetic nerve fibers in the pathogenesis of peripheral neuropathic pain.

Peripheral nerve injury；Sympathetic fibers；Sprouting；Neuropathic pain

R745

A

10.16705/j.cnki.1004-1850.

2016-01-12 〔修回日期〕2016-03-31

四川省科技支撑项目（2013SZ0069）

杜彬，男（1993年），汉族，硕士研究生

（To whom correspondence should be addressed）：jgqi@scu.edu.cn