滑膜肉瘤

谈东风

（MD Anderson癌症中心病理与胃肠肿瘤科，德克萨斯州，休斯顿 77030，美国）



综 述

滑膜肉瘤

谈东风*

（MD Anderson癌症中心病理与胃肠肿瘤科，德克萨斯州，休斯顿 77030，美国）

谈东风博士

美国M.D.安德森癌症中心病理学、肿瘤学双科教授，博士生导师。资深肿瘤会诊专家。

1978-1987年就读于武汉同济医科大学。1987年后在德国埃森大学、美国哥伦比亚大学、耶鲁大学医学院、纽约斯隆凯特琳癌症中心等世界著名院校及机构学习和工作。2006年至今就职于M.D.安德森癌症中心。30多年来一直从事分子病理学、肿瘤学专业工作。研究方向：分子标记物在肿瘤临床诊断、预测药物疗效、评估治疗预后及判断肿瘤发生风险的转换医学研究。发表SCI论文150余篇。英文专著Advances in Surgical Pathology of Gastric Cancer为2011年美国医学专业畅销书。

被世界上二十多所大学聘为客座教授；第一届世界癌症会议病理学分会主席、美国癌症研究所病理咨询委员会顾问、美中抗癌协会学术委员会主席；曾获2006-2007年度美国杰出专业人士奖，入选2010美国名人录；《中国组织化学与细胞化学杂志》海外审稿专家。

滑膜肉瘤（Synovial sarcoma，SS）是最常见的肉瘤之一，可发生在身体的任何部位，尤其好发于20～30岁青年人。形态学上，双相型SS最常见，其次是少数单向型SS及低分化型SS。SS具有特异性的t（X；18）（p11；q11）染色体移位。临床症状与肿瘤发生部位有关，一般表现为无痛性包块。诊断需要依据影像学资料。病理学检查包括特征性的SSX移位进行确诊。SS预后与患者年龄、肿瘤大小、分化程度、肿瘤部位、是否有转移有关。如果SS未发生转移，患者5年存活率较高。SS治疗需要临床多学科的共同参与。对于局限性的小肿块，外科手术是最有效的治疗方法。放疗，化疗或放化疗也在SS治疗中发挥作用，尤其是对于＞5cm的较大肿块或SS发生转移的时候。特异性SSX融合基因和蛋白的靶向治疗等多种SS治疗方法尚在临床试验中。相信不久的将来对于滑膜肉瘤可能会开发出新的治疗策略。

滑膜肉瘤；融合基因；多学科；染色体移位；t（X；18）（p11；q11）

滑膜肉瘤（synovial sarcoma）是一种恶性程度相对较高的软组织肉瘤，属于一种起源未定的肿瘤，约占软组织肉瘤的7%～10%［1］。滑膜肉瘤的重要特征是能够向上皮和间叶双相分化。由于上皮样细胞与梭形细胞的比例、分布及分化程度不同，使得滑膜肉瘤组织学形态多样，导致诊断困难。常需要借助免疫组化、分子检测或电子显微镜进行鉴别诊断和最终确诊。染色体t（X；18）（p11.2；q11.2）特异性易位，导致位于18q11.2的SYT（又称SSl8或SSXT）基因和位于Xp11.2的SSX基因融合，这是滑膜肉瘤的分子遗传学特征，也是诊断滑膜肉瘤的重要手段［2］。完整的手术切除是滑膜肉瘤的首选治疗手段，对于较大的肿瘤术前及术后还需要放疗。

1　流行病学

滑膜肉瘤好发于青年人，中位年龄为30岁，男性多于女性（男女比例约为1.2：1）。虽然滑膜肉瘤可发生于10岁以下的儿童，但是5岁以下的患者很少见，老年患者也很少见。滑膜肉瘤好发于四肢近端深部软组织，如膝关节、踝关节、肩部、肘部、腕部等部位，也可发生于与关节无关的部位如头颈部、胸壁、腹壁、腹膜后等，虽然这种肿瘤被称为滑膜肉瘤，但是它并不起源于滑膜组织［3-8］。与大多数软组织肉瘤一样，滑膜肉瘤的发病机理仍不明确，尚未发现明确的危险因素。

2　临床表现

滑膜肉瘤早期通常表现为深部无痛性肿物，边界不清，活动度差，后期肿瘤逐渐增大可出现疼痛，严重时压迫或侵犯周围的组织，出现相应的症状与体征。关节周围者可引起关节功能障碍，位于头颈部的肿瘤通常会引起吞咽困难、呼吸困难和声音嘶哑等。40%～50%的患者可能会发生转移。滑膜肉瘤最常见的转移部位是肺，有时也可转移到肝和脑，大量的胸膜转移是滑膜肉瘤最主要的死因。

一般来说，年龄＜20岁，肿瘤＜5cm，肿瘤位于外周的患者，分化较好的滑膜肉瘤预后相对较好［9-11］，5年存活率约为60% ～80%。而有转移，肿瘤＞5cm，分化差的滑膜肉瘤5年存活率低于30%。

3　影像学特征

影像学检查对于确定肿瘤大小与局部累及范围非常重要。滑膜肉瘤的影像学特点（X线或CT）多表现为邻近关节的不规则、结节状软组织肿块，边界清楚或不清楚，内部密度不均匀，病灶内可有钙化或骨化（20%-40%的病例显示钙化灶），肿瘤邻近骨质可发生骨质破坏、受压骨吸收等改变，这是本病比较有价值的影像学改变，有助于滑膜肉瘤与其它软组织肿瘤相鉴别。少数病例可伴有广泛的骨样组织形成，一般认为钙化广泛的滑膜肉瘤多提示肿瘤分化好，恶性程度低，预后较好。与X线相比，CT能更清楚地显示肿瘤内部、肿瘤与周围组织的关系，小的骨质破坏及肿块内钙化灶，同时也能够发现肿瘤的远处转移。CT是评价局部和远处的累犯程度的重要手段，有助于评估肿瘤的临床分期。

4　病理特征

滑膜肉瘤通常呈现3个组织学亚型，即双相型、单向型、低分化型。双相型滑膜肉瘤是常见的亚型，特征是肿瘤由上皮样细胞和梭形细胞两种成分组成（图1A）。其中上皮样细胞呈圆形或卵圆型，界限清楚，胞浆丰富、淡染，核大，呈空泡状，排列成腺管样结构或实性条索状、团巢状结构，周围有基底膜包绕（图1B）。在这些区域里，经常可见一些裂缝，其内含有PAS染色阳性的分泌物。构成腺管结构的上皮样细胞呈立方状、高柱状，有时可以向鳞状上皮分化，并可见角化。有些滑膜肉瘤分化很差，大部分区域呈单相分化，只有灶状的双相分化成分，腺管结构异常，甚至看不到腺样结构，上皮样细胞具有不典型性。梭形细胞成分由大小一致的、核深染的梭形细胞构成，与单相性滑膜肉瘤相似。有些滑膜肉瘤中可以看到许多囊腔，腔内衬覆有上皮样细胞。

单相型滑膜肉瘤由片状或束状排列的、大小一致的梭形细胞构成，基质中可见粘液和致密的胶原纤维。细胞核呈梭形、卵圆形，核仁不明显，缺乏多形性的核是滑膜肉瘤的特点。在纤维基质中常常可以看到局灶性钙化，有时也可看到大量的钙化和骨化现象。梭形细胞间隐约可见上皮样细胞簇，肥大细胞浸润是滑膜肉瘤的典型特征。此外，在单相型滑膜肉瘤中常常可见到血管外皮细胞瘤样结构，以及神经鞘瘤样的栅栏状结构。

低分化型滑膜肉瘤被认为是滑膜肉瘤进展的一种表现，约占滑膜肉瘤的10%～15%。肿瘤由双相成分、单相成分及具有高侵袭性的多形性或圆形细胞组成的低分化区域，核分裂像较多（＞15/ 10HPFs）。镜下形态似高级别纤维肉瘤，及小圆细胞肿瘤（如，骨外Ewing's肉瘤，周围神经上皮瘤），有时可见血管外周细胞瘤样血管。目前认为FNCLCC分级［12］，是最有预测意义的组织学因素，核分裂像＜10/10HPF、无坏死、无低分化区域、患者年龄＜20岁、肿瘤体积＜5cm，广泛钙化、肥大细胞数量＞20/10HPF，肿瘤可以完全切除的滑膜肉瘤预后较好［13］。而核分裂数＞15/10HPF，出现横纹肌成分，肿瘤性坏死，低分化区域、临床分期较高，首次手术肿瘤没有完全切除的患者，预后较差。

图1　滑膜肉瘤病理学特征与免疫组织化学表型。A，HE染色示双相型滑膜肉瘤向上皮样细胞和核梭形细胞双相分化；B，双相型滑膜肉瘤向上皮样细胞和核梭形细胞双相分化高倍像；黑长箭头，上皮样细胞；白长箭头，梭形细胞；黑短箭头，核分裂像；C，免疫组织化学染色示keratin在双相型滑膜肉瘤上皮样细胞表达阳性；D，免疫组织化学染色示TLE-1在上皮样细胞和梭形细胞的细胞核中表达阳性；比例尺，20ìmFig.1 Pathological features and immunohistochemical phenotypes of synovial sarcoma.A，HE stain shows the low power view of the biphasic features of synovial sarcoma；B，high power reveals the biphasic features of synovial sarcoma；black arrow，epithelium-like cell；white，spindle cell；arrow head，nuclear division profile；C，cytokeratin is positive in the biphasic epithelium-like cells of synovial sarcoma；.D，TLE1 is positive in both epithelium-like and spindle cells of synovial sarcoma；scale bar，20ìm

5　免疫组织化学表型

免疫组织化学染色是诊断滑膜肉瘤的重要手段。双相型滑膜肉瘤中的上皮样细胞大多都表达角蛋白和EMA，例如广谱角蛋白AE1/AE3、CK7、CK8、CK18、CK19等低分子量角蛋白，也表达CK14、CK17等高分子量角蛋白，偶尔也会表达CK13、CK16和CK20，如果有向鳞状分化的细胞可表达CK10。在单相型滑膜肉瘤中散在上皮样细胞的CK7、CK8、CK18和CK19表达阳性，而其它角蛋白在单相型滑膜肉瘤中很少表达。Hector Battifora mesothelial-1（HBME1）是鉴别双相型滑膜肉瘤的重要指标，其在双相型滑膜肉瘤中腺样上皮细胞表达阳性，而单相型滑膜肉瘤及低分化型滑膜肉瘤中不表达。Transducin-like enhancer of split 1（TLE1）是诊断滑膜肉瘤的一个重要指标，在几乎所有的滑膜肉瘤细胞核中都表达，但是TFE1不是百分之百特异性的指标。30%滑膜肉瘤S-100蛋白的表达阳性，其中包括单相型滑膜肉瘤。滑膜肉瘤中梭形细胞一般弥漫表达Vimentin和bcl-2，而上皮样细胞常呈阴性表达。一些分化差的滑膜肉瘤可能不表达cytokeratin（CK）和epithelial membrane antigen（EMA），需要通过细胞、分子遗传学方法或电子显微镜检查来诊断。

6　分子遗传学特征

滑膜肉瘤的重要征是出现染色体t（X；18）（p11.2；q11.2）特异性易位，从而导致位于18q11.2的SYT（又称 SSl8或SSXT）基因和位于Xp11.2上高度同源基因SSX（SSX1、SSX2和SSX4）融合，这是滑膜肉瘤的分子遗传学特征。用传统细胞遗传学、FISH及RT-PCR等方法都可以检测上述融合基因，这也是确诊滑膜肉瘤的重要手段。其中，RT-PCR技术比细胞遗传学方法及FISH更为敏感。有研究表明，许多双相型滑膜肉瘤具有SYT/SSX1融合基因，而单相型滑膜肉瘤很少出现SYT/SSX1、SYT/SSX2融合基因［14］。SYT/SSX1融合基因的滑膜肉瘤的增殖活性更高，但关于融合基因亚型与患者预后的关系目前仍不明确［15］。

7　超微病理特征

电子显微镜显示双相型滑膜肉瘤中，上皮样细胞形成的假腺腔内可见微绒毛。上皮样细胞核呈卵圆形或多边形，染色质聚集在核边缘，细胞质丰富，含有粗面内质网、滑面内质网、张力微丝以及发达的基膜［16］。上皮样细胞间基膜连接处常可见桥粒结构，这种紧密连接只存在于上皮样细胞中，而在梭形细胞中、单向型滑膜肉瘤及低分化型滑膜肉瘤则不存在。这是滑膜肉瘤组织学分型的一个重要依据［17］，再加上细胞核周没有中间丝聚集，有助于和上皮样肉瘤及恶性横纹肌样瘤鉴别。单相性滑膜肉瘤的细胞无特征性表现，偶尔在胞质内可见大量粗面内质网，提示可能为纤维母细胞。细胞有长的、短的胞突，细胞间缝隙不常见，伴有钙化的肿瘤细胞线粒体内可见钙盐沉积。

8　鉴别诊断

单相型滑膜肉瘤需与纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、MPNST等鉴别。纤维肉瘤梭形细胞呈束状交织排列，核分裂像多见，上皮标记物阴性。平滑肌肉瘤梭形细胞胞浆嗜伊红染色较深，免疫组织化学染色肌源性标记物SMA、Desmin阳性。MPNST为神经起源，梭形细胞呈波浪状，免疫组织化学染色S-100阳性，上皮标记阴性。双相分化的滑膜肉瘤需要与恶性间皮瘤鉴别，后者多发于老年人，男性多见，有石棉接触史，好发于胸、腹膜，可通过SYT-SSX融合基因检测来鉴别。此外，还要与血管外皮细胞瘤相鉴别，后者可见大量鹿角形血管，肿瘤细胞为多边形、不规则形，免疫组织化学标记CD34阳性，上皮标记阴性。低分化型滑膜肉瘤还应与Ewing's肉瘤相鉴别，两者CD99均可表达阳性，但滑膜肉瘤通常CK7和EMA阳性表达，若表达阴性，则可通过SYT/SSX1融合基因检测来辅助诊断。

9　治疗

滑膜肉瘤的目前还没有明确的最佳治疗方案，根据NCCN指南滑膜肉瘤和其它的软组织肉瘤的治疗一样，对于局限性的滑膜肉瘤，手术是最重要的治疗方法，肿瘤大于5cm的患者可先采用辅助放疗再手术［18］。儿童滑膜肉瘤对化疗相对敏感，常用于术前辅助治疗，以异环磷酰胺为基础的化疗治疗对儿童和转移性滑膜肉瘤的作用非常明显［19］。有研究表明MAI（美司纳+吡柔比星+异环磷酰胺）化疗可以明显改善滑膜肉瘤患者的生存率［20］。目前，治疗滑膜肉瘤推荐新辅助化疗（术前化疗），使原发灶明显缩小利于手术，降低手术时细胞的活力，有效控制和治疗微小转移灶，降低临床分期，避免肿瘤术后复发及转移。

10　展望

随着我们对滑膜肉瘤的认识的不断加深，以及对滑膜肉瘤发病机制研究的不断深入，直接针对特异性染色体易位导致SYT/SSX融合基因靶向治疗有光明的前景。例如染色体SS18与BRG1之间的区域可能是SYT-SSX（如：组蛋白修饰的转录效应）关键辅酶，以及SYT-SSX诱导的各种信号通路中最佳作用靶点。目前，有关甲基转移酶EZH2抑制剂在滑膜肉瘤中的作用，正在进行在体实验和早期临床试验。相关的临床试验还包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（NCT01879085，NCT01294670），IGF1R/mTOR抑制剂（cixutumumab/temsirolimus：NCT01614795），已进入II期临床研究的NOTCH信号通路抑制剂（vismodegib+RO4929097：NCT01154452），I期临床研究的WNT信号通路抑制剂（NCT01302405，NCT01351103）等等［21］。因此，对于滑膜肉瘤，发展多方合作的、加强科学研究，包括儿童与成人滑膜肉瘤患者的临床试验，从而制定适合患者个体化治疗方案是我们不断努力的方向。相信，在多方合作下滑膜肉瘤的治疗效果会越来越好。

［1］Weiss SW，GoldblumJR.Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors.5th ed.St.LouisMO:MosbyInc 2008: 1161-1182.

［2］Clark J，Rocques PJ，Crew AJ，Gill S，Shipley J，Chan AM，Gusterson BA，Cooper CS.Identification of novel genes，SYT and SSX，involved in the t（X；18）（p11.2；q11.2）translocation found in human synovial sarcoma.Nat Genet，1994，7（4）:502-508.

［3］Brennan MF，Lewis JJ.Diagnosis and management of soft tissuesarcoma.London，United Kingdom:Martin Dunitz Ltd，2002:123-128.

［4］Trassard M，Le Doussal V，Hacene K，et al.Prognostic factors inlocalized primary synovial sarcoma:A multicenterstudy of 128 adultpatients.J ClinOncol，2001，19（2）: 525-534.

［5］Ferrari A，Gronchi A，Casanova M，et al.Synovial sarcoma:Aretrospective analysis of 271 patients of all ages treated at a singleinstitution.Cancer，2004，101:627-634.

［6］P olverosi R，Muzzio PC，Panunzio A，et al.Synovial sarcoma:CTimaging of a rare primary malignant tumour of the thorax.RadiolMed，2011，116（6）:868-875.

［7］Cheng Y，Sheng W，Zhou X，et al.Pericardial synovial sarcoma，apotential for misdiagnosis:clinicopathologic and molecular cytogeneticanalysis of three cases with literature review.Am J ClinPathol，2012，137（1）:142-149.

［8］Bergh P，Meis-Kindblom JM，Gherlinzoni F，et al.Synovialsarcoma:identificationoflowandhighrisk groups.Cancer，1999，85（12）:2596-607.

［9a］Lewis JJ，Antonescu CR，Leung DH，et al.Synovial sarcoma:a multivariate analysis of prognostic factors in 112 patientswithprimarylocalizedtumorsofthe extremity.JClinOncol，2000，18（10）:2087-2094.

［9b］Sultan I，Rodriguez-Galindo C，Saab R，et al.Comparing children and adults with synovial sarcoma in the Surveillance，Epidemiology，and End Results program，1983 to 2005:an analysis of 1268 patients.Cancer，2009，115（15）:3537-3547.

［10］Spillane AJ，A’Hern R，Judson IR，et al.Synovial sarcoma:a clinicopathologic，staging，and prognostic assessment.JClinOncol，2000，18（22）:3794-3803.

［11］Scheer M，Dantonello T，Hallmen E1，et al.Primary Metastatic Synovial Sarcoma:Experience of the CWS Study Group.PediatrBloodCancer，2016Mar22.doi: 10.1002/pbc.25973.

［12］Nojima T.Classification of soft tissue tumors and current approach topathologic diagnosis.RinshoByori，2010，58（4）:352-357.

［13］Guillou L，Benhattar J，Bonichon F，et al.Histologic grade，but notSYT-SSX fusion type，is an important prognostic factor in patientswith synovial sarcoma:A multicenter，retrospective analysis.J ClinOncol，2004，22（20）:4040-4050.

［14］Kawai A，Woodruff J，Healey JH，et al.SYT-SSX gene fusion as a determinant of morphology and prognosis in synovial sarcoma.N Engl J Med.1998，338（3）:153-160.

［15］Dimitriadis E，Rontogianni D，Kyriazoglou A，et al.Novel SYT-SSX fusion transcriptvariantsinsynovialsarcoma.Cancer Genet Cytogenet，2009，195（1）:54-58.

［16］Hiroshi H，Tomohiko K，Terumasa S，et al.Synovial sarcoma arising from the pleura:a case report with ultrastructural and immunohistological studies.Med Electron Microsc，2002，35（2）:102-108.

［17］Billings D，Walsh SV，Fisher C，et al.Aberrant expression of tight junction-related proteins ZO-1，claudin-1 and occludin in synovial sarcoma:an immunohistochemical study with ultrastructural correlation.Modern Pathology，2004，17（2）:1-9.

［18］Ranchère-Vince D.Soft tissue tumors:how to manage the biopsyand the surgical specimen？Arch Pediatr，2010，17（6）:717-718.

［19］Chen Y，Yang Y，Wang C，et al.Adjuvant chemotherapy decreasesand postpones distant metastasis in extremity stage IIB/III synovialsarcoma patients.J SurgOncol，2012，106（2）:162-168.

［20］Grobmyer SR，Maki RG，Demetri GD，et al.Neo-adjuvantchemotherapy for primary high grade extremity soft tissue sarcoma.Ann Oncol，2004，15（11）:1667-1672.

［21］Torsten O.Nielsen，Neal M，et al.Synovial Sarcoma: Recent Discoveries as aroadmap to new avenues for therapy.Cancer discovery，2015，5（2）:124-134.

Synovial sarcoma

Tan Dongfeng*
（Departments of Pathology and Gastrointestinal Medical Oncology，MD Anderson Cancer Center，Houston，Texas 77030，USA）

Synovial sarcoma（SS）is one of the most frequent sarcomas.It can occur in any part of the body.The peak of incidence is in ages of 20-30 years old.Morphologically，biphasic SS is most common，with a fewer monophasic SS and poorly differentiated SS.SS displays characteristic chromosomal translocation t（X；18）（p11；q11）.Clinical symptoms of SS depend on the location of the tumor，a painless mass remains the most common presentation.The diagnosis requires image studies，confirmed by pathology examination including identification SSX translocation.Prognosis of SS depends on patient’s age，size and differentiation of the tumor，location，and presence or absence of metastasis，whereas without metastasis，5-year survival is favorable.Multidisciplinary approach to manage SS is essential.Surgery is the most effective treatment method for small localized SS，while radiation，chemotherapy and chemo-radiation also play a role in management of SS，particularly for larger mass（＞5cm in size）or metastasis.Varied clinical trials are being carried out including drugs targeting the special SSX fusion gene and proteins.Novel therapeutic approaches might become available in the near future.

synovial sarcoma；fusion gene；multidisciplinary；chromosomal translocation；t（X；18）（p11；q11）

R738.5

A

10.16705/j.cnki.1004-1850.

2016-04-20 〔修回日期〕2016-04-30

谈东风，男（1960年），汉族，教授

（To whom correspondence should be addressed）：dtan@mdanderson.org