急性冠脉综合征患者接受经皮冠脉介入治疗后血浆IL-12水平变化及相关性分析

周选民 刘梅讯▲ 李小力 党书毅.湖北医药学院附属太和医院介入放射科，湖北十堰 44000；.湖北医药学院附属太和医院心内科，湖北十堰 44000

急性冠脉综合征患者接受经皮冠脉介入治疗后血浆IL-12水平变化及相关性分析

周选民1刘梅讯1▲李小力1党书毅2
1.湖北医药学院附属太和医院介入放射科，湖北十堰 442000；2.湖北医药学院附属太和医院心内科，湖北十堰 442000

目的 探讨急性冠脉综合征（ACS）患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前后血浆白介素12（IL-12）水平改变及相关影响因素。 方法 选取2014年5月～2015年2月就诊湖北医药学院附属太和医院的156例ACS患者为观察组，接受冠脉造影无异常的35例胸痛患者为对照组，检测患者PCI（或冠脉造影）前后血浆IL-12水平；同时收集患者临床资料，对患者基线时IL-12水平与临床数据进行多元逐步回归分析。 结果ACS患者中STEMI组（n=66）基线血浆IL-12水平最高，为（215.94±37.91）ng/mL，NSTEMI组（n=32）次之，为（168.67±31.94）ng/mL，紧接着UA组（n=58）为（114.41±24.65）ng/mL，均较正常组［（72.18±15.24）ng/mL］显著升高。在接受PCI治疗后，ACS各组血浆IL-12水平有不同程度下降；正常组在冠脉造影后无改变。多元回归分析发现ACS患者IL-12水平与患者年龄、C反应蛋白（CRP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，特别是冠脉狭窄Gensini积分呈正相关。结论 血浆IL-12在ACS患者中明显升高，接受有效的PCI治疗后其水平下降。IL-12水平与CRP、冠脉狭窄Gensini积分呈显著正相关。推测IL-12是ACS过程中重要的炎症介质，可能与疾病发生、发展以及冠脉狭窄严重程度有关。

急性冠脉综合征；经皮冠状动脉介入治疗；白细胞介素-12；Gensini积分；多元回归分析

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高性心肌梗死 （non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UA）。随着研究不断深入，人们发现免疫炎性反应不仅在AS斑块的发生发展过程中，而且与其不稳定、发生斑块破裂过程密切相关［1-2］。与稳定型冠脉斑块比较，不稳定斑块周围T细胞浸润数量是其10倍之多［3］。另外，ACS患者循环血液中出现明显的促炎症细胞因子和趋化因子的升高［4-6］。白介素12（Interleukin-12，IL-12）主要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生，它可通过促进NK细胞和T淋巴细胞的生长以及诱导辅助性T细胞向Th1分化，进而激活炎症级联反应以及细胞毒性T细胞引起斑块破裂［7-8］。近年来，不断有文献报道在ACS患者体内IL-12水平是升高的［9］，另外，复杂病变的UA患者IL-12水平同样较简单病变的高［10］。但关于ACS患者接受经皮冠脉介入术（precutaneous coronary interventions，PCI）后IL-12水平如何变化研究较少。因此，本实验通过比较ACS接受PCI术前后血浆IL-12水平变化，探讨其在ACS急性发病过程中的作用；同时通过多元回归分析IL-12水平与冠脉狭窄程度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续入选湖北医药学院附属太和医院（以下简称“我院”）心内科2014年5月～2015年2月收治并确诊为ACS的住院患者156例，平均年龄（64.23±9.15）岁，男性76.28%。其中UA患者58例，NSTEMI患者32例，STEMI患者66例。所有患者均符合《内科学》ACS的诊断［11］，且行PCI术。排除标准：①现患严重感染性疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤；②严重的肝肾或心功能不全（EF＜50%）；③其他原因不能行冠脉介入治疗，或者资料不全的患者。以同期35例胸痛待查入院，经冠脉造影检查正常者为对照组，平均年龄（65.94±7.82）岁，男性74.29%。本研究通过我院伦理委员会批准，所有患者本人或家属知情同意并签字。

1.2 研究方法

1.2.1 基线临床资料收集 详细记录患者入院时一般资料以及住院期间常规化验和影像学检查结果。

1.2.2 标本采集及测定 所有患者均在行PCI术或冠脉造影之前采集静脉血，另外术后24 h再次采集静脉血，标本置入肝素钠抗凝管中，以3000r/min离心10min，取上清分装2支试管，-80℃冰箱保存待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血浆IL-12水平，试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司，由R&D systems（U.S.）公司生产。操作严格按照产品说明书进行。

1.2.3 冠状动脉狭窄程度评定 分别由至少两名经验丰富的心血管介入医师判定和分析冠状动脉狭窄程度及部位，采用Gensini积分系统进行定量计算［12］。见表1。

表1 Gensini评分系统

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均值±标准差（±s）表示。正态分布计量资料的比较采用t检验和方差分析，非正态分布计量资料采用秩和检验，其中两两比较采用LSD（满足方差齐性）或Dunnet T3法（不满足方差齐性）。计数资料率的比较用卡方检验。相关性分析采用Spearman相关分析及多元逐步回归分析。检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组基线临床特征

4组患者基线时年龄、性别等基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与正常组比较，ACS患者合并高血压比率高，同时有更高的CRP、LDL-C水平，而HDL-C水平、平均左心射血分数（LVEF）相对较低。各组ACS患者冠脉狭窄程度Gensini评分中，STEMI组显著高于NSTEMI组和UA组。见表2。

2.2 各组患者血浆IL-12水平比较

ACS患者基线时的血浆IL-12水平显著高于正常对照组［（72.18±15.24）ng/mL］，其中以STEMI组［（215.94±37.91）ng/mL］和 NSTEMI组［（168.67± 31.94）ng/mL］最为明显。另外，所有ACS患者行PCI术后24 h，血浆IL-12水平均有不同程度下降，而正常对照组患者冠脉造影后IL-12水平变化不大。见表3、图1。

表2 各组患者基线临床特征（±s）

表2 各组患者基线临床特征（±s）

注：TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；CRP：C反应蛋白；ESR：血沉；LVEF：左心射血分数；LVEDd：左心室舒张末期内径

组别 高血压病［n（%）］ 血肌酐（μmol/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）正常组（n=35）UA组（n=58）NSTEMI组（n=32）STEMI组（n=66）P值16（45.71）32（55.17）19（59.37）42（63.64）0.012 67.58±18.78 89.56±15.56 94.28±15.78 95.45±17.49 0.042 4.38±0.86 4.25±1.12 4.56±0.75 4.34±0.95 0.741 1.42±0.65 1.53±0.74 1.41±0.61 1.47±0.84 0.416 2.64±1.01 2.83±0.87 2.74±0.94 2.91±1.23 0.012 1.56±0.41 1.42±0.53 1.38±0.68 1.31±0.74 0.026组别 CRP（mg/L）ESR（mm/h） LVEF（%） LVEDd（cm） Gensini积分（分）正常组（n=35）UA组（n=58）NSTEMI组（n=32）STEMI组（n=66）P值2.75±0.84 4.78±1.12 6.61±1.52 7.74±1..86 0.001 14.42±2.11 16.78±1.86 19.62±2.68 17.48±1.97 0.061 58.14±15.23 51.23±14.85 48.75±11.46 45.30±14.85 0.024 4.55±0.23 4.68±0.65 4.85±0.42 5.23±0.86 0.043 0 28.14±4.12 30.52±3.68 52.26±6.37 0.004

表3 各组患者血浆IL-12水平比较（ng/mL，±s）

表3 各组患者血浆IL-12水平比较（ng/mL，±s）

注：术前各组与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

组别 术前 术后 P值正常组（n=35）UA组（n=58）NSTEMI组（n=32）STEMI组（n=66）72.18±15.24 114.41±24.65*168.67±31.94**215.94±37.91**86.42±21.67 89.87±18.77 103.91±26.76 157.25±34.72 0.386 0.029 0.017 0.006

图1 各组患者手术前后血浆IL-12水平比较

2.3 血浆IL-12水平与患者临床指标的相关分析

对ACS患者临床有意义相关指标进行Spearman相关分析，发现患者血浆IL-12水平与年龄、合并高血压、TG、TC、LDL-C、CRP、以及Gensini积分呈正相关，与HDL-C、LVEF水平呈负相关。见表4。

表4 患者血浆IL-12水平与临床指标的Spearman相关性分析

2.4 血浆IL-12为因变量的多元回归分析

以“2.3”项下结果中得到的相关性较高临床指标为自变量，血浆IL-12水平为因变量，进行多元逐步回归分析，结果显示IL-12水平与Gensini积分显著相关，其他相关因素还有年龄、CRP、LDL-C水平。见表5。

表5 IL-12为因变量的多元逐步回归分析

3 讨论

ACS是一类临床上的常见病，发病急、进展快、预后极差。其具体发病机制仍然不是特别清楚，但越来越多研究发现急性炎性反应在ACS动脉粥样斑块发生、发展以及破裂过程中发挥极为重要的作用［4，13-14］。既往文献报道，ACS患者粥样斑块以及受累冠脉周围大量炎症细胞浸润；同时，这些患者循环血液中炎症介质及炎性细胞因子如 1、2、6、13、18、23、TNFα、IFN-γ以及CRP、CD40、CD25等均有不同程度的升高［1，5，15-16］。

近年来新发现的IL-12是白介素家族中典型代表，主要由单核/巨噬细胞和成熟树突状细胞产生［17］。在人类免疫网络中，IL-12占据着十分重要的位置，它是一个非常重要的Th1细胞极化因子，可促进Th1细胞增殖和分化，上调干扰素-γ的表达，从而在调节Th1/Th2细胞反应中起重要作用，参与到炎症级联反应中；另外，IL-12是诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）免疫应答的最佳细胞因子，启动细胞介导的免疫反应，可杀伤很多组织和细胞，包括促进粥样斑块的破裂［7，18］。国内外相继有文献发现UA患者IL-12水平明显高于稳定心绞痛和正常对照组患者。另外，UA复杂

病变患者体内IL-12水平也高于简单病变患者，提示IL-12不仅参与ACS发病过程，而且也有可能与其病变严重程度有关。

本实验同样证实与对照组（非ACS患者）比较，ACS各组IL-12水平均升高，以STEMI升高最为明显。在接受PCI术后24 h，ACS患者IL-12水平出现不同程度下降，但是正常组却未改变，反映IL-12可能在ACS发病过程中发挥重要作用，而冠脉血运重建后炎性反应出现一定程度降低。进一步，以IL-12水平为因变量的多元回归分析，发现冠脉严重程度Gensini积分与其显著相关，提示严重的冠脉狭窄可能会诱发更为强烈的炎性反应，导致IL-12水平升高。另外，IL-12水平也与炎症介质CRP以及患者年龄和LDL-C水平有关。CRP是急性时相蛋白，主要参与局部或全身炎性反应，在急性炎症、创伤或冠状动脉疾病时它会明显升高，其水平可以作为预测未来心血管事件的独立危险因素［19］。LDL-C一直以来被认为是重要的冠心病危险因素，它进入血管内膜后会发生氧化修饰后变成氧化修饰低密度脂蛋白 （Ox-LDL），造成内皮损伤，促进粥样斑块的形成，另外它还可以刺激巨噬细胞，放大炎性反应参与斑块的坏死、破裂过程，从而诱发ACS［20］。由此可以看出，IL-12可能通过一系列炎症介质的相互作用，参与到炎症级联反应过程，从而在ACS发生发展过程中发挥着重要作用，并可在一定程度反映患者疾病严重程度。当然，免疫炎性反应网络非常复杂，IL-12如何参与到ACS病生理机制还不是特别清楚，其与疾病预后之间的关系还有待进一步挖掘。

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Change and correlation analysis of plasma interleukin-12 after PCI in patients of acute coronary syndrome

ZHOU Xuanmin1LIU Meixun1▲LI Xiaoli1DANG Shuyi2
1.Department of Interventional Radiology，Taihe Affiliated Hospital of Hubei Medical College，Hubei Province，Shiyan 442000，China；2.Department of Cardiology，Taihe Affiliated Hospital of Hubei Medical College，Hubei Province，Shiyan 442000，China

Objective To investigate the change of plasma interleukin-12（IL-12）after percutaneous coronary intervention （PCI）in patients of acute coronary syndrome （ACS），and to explore the association between IL-12 and clinical characteristics.Methods 156 ACS patients underwent PCI admitted in Taihe Affiliated Hospital of Hubei Medical College from May 2014 to February 2015 were selected as observation group，while 35 chest pain patients without coronary artery stenosis were selected as control group.Plasm IL-12 level were detected by ELISA before and after PCI（or coronary arteriography）in all patients.In addition，general and clinical characteristics of patients were collected and analysed carefully，including accumulated points of Gensini abut vessel lesions.Results Compared with control group，the peri-operative plasm level of IL-12 was significantly higher in patients with ACS.Particularly，STEMI group had the highest IL-12 level［（215.94±37.91）ng/mL］，followed by NSTEMI group［（168.67±31.94）ng/mL］.After PCI，IL-12 level was decreased in some degrees among ACS groups.Multi regression analysis revealed plasm IL-12 level was correlated with patients's age，CRP，LDL-C level，and most importantly，accumulated points of Gensini.Conclusion Plasm IL-12 level is significantly higher in ACS patiens，and PCI can alleviate，which suggests IL-12 may act as an important inflammatory mediator in the pathogenesis and progression of ACS.In some way，it can have some effects on the reflection of disease severity.

Acute coronary syndrome；Percutaneous coronary intervention；Interleukin-12；Gensini score；Multi regression analysis

R541.4

A

1673-7210（2016）06（a）-0019-04

2016-02-05本文编辑：赵鲁枫）

湖北省自然科学基金计划项目（2011CDC049）；湖北省十堰市科学技术研究与开发项目（14Y17）。

周选民（1971.6-），男，副教授，副主任技师；研究方向：介入放射技术在冠心病中的应用。

▲通讯作者