尘螨特异性免疫治疗对国内尘螨过敏哮喘患儿疗效的Meta分析

谭卉妍　陈锦霞　高国贞▲　郭妙兰.广州医科大学附属第一医院，广东广州　500；.中山大学附属第二医院，广东广州　500；.广州医科大学护理学院，广东广州　508

尘螨特异性免疫治疗对国内尘螨过敏哮喘患儿疗效的Meta分析

谭卉妍1陈锦霞2高国贞1▲郭妙兰3
1.广州医科大学附属第一医院，广东广州510120；2.中山大学附属第二医院，广东广州510120；3.广州医科大学护理学院，广东广州510182

目的 系统评价特异性免疫治疗（SIT）对国内尘螨过敏哮喘患儿疗效的影响。方法 检索2014年10月以前PubMed、Cochrane Library、Ovid、EBSCOhost、ScienceDirect、中国生物医学文献服务系统（CBM），中国知网（CNKI）、万方数据库中所有涉及SIT对国内尘螨过敏哮喘患儿疗效的随机对照试验（RCT）或类实验研究，对照组接受GINA推荐的防治方案进行治疗，SIT组在此基础上加上SIT，同时辅以手工检索。严格按照纳入排除标准筛选文献，对符合要求的文献进行质量评价和资料提取，采用RevMan5.1软件进行Meta分析。结果 共纳入12项研究，953例患儿。SIT治疗能显著提高临床治疗有效率（RR=1.14，95%CI：1.08～1.20，P＜0.000 01）、日均激素使用量（SMD=-3.43，95%CI：-6.91～0.05，P=0.05）和血清总IgE（SMD=-0.84，95%CI：-1.19～-0.48，P＜0.000 01）；治疗1年后哮喘的日间症状（SMD=-0.50，95%CI：-0.99～-0.02，P=0.04）和夜间症状（SMD=-0.86，95%CI：-1.34～-0.38，P=0.0005）均得到改善；第一秒用力肺活量/用力肺活量的比值（FEV1%）在SIT治疗1年后（SMD=0.49，95%CI：-0.20～1.19，P=0.17）和2年后（SMD=3.30，95%CI：-1.95～8.55，P=0.22）差异均无统计学意义；呼气峰流速值（PEF%）在SIT治疗2年后得到显著改善（SMD=1.04，95%CI：0.68～1.41，P＜0.000 01）。结论 SIT治疗能显著改善国内尘螨过敏哮喘患儿的临床疗效、日均激素使用量、日间夜间症状、血清总IgE、PEF%，由于纳入的文献相对较少、质量欠佳，需要高质量的大规模RCT进一步证实。

特异性免疫治疗；儿童哮喘；Meta分析

［Abstract］Objective To systemically analyze the efficacy of specific immunotherapy（SIT）with standardized house dust mite vaccine（Alutard）in Chinese children with allergic asthma.Methods PubMed，Cochrane Library，Ovid，EBSCOhost，ScienceDirect，CNKI，CBM and Wanfang Database were searched for the RCTs or CCTs about the efficacy of SIT in Chinese asthmatic children until October 2014.The control group accepted GINA recommended treatment，while the SIT group added SIT into the basic treatment.The relevant journals were also hand-searched.Researchers evaluated papers matched inclusion criteria strictly and extracted data independently.Meta-analysis was conducted using RevMan 5.1 software.Results A total of 12 RCTs and 953 children with pediatric asthma were included.Meta-analysis results implied that the effective rate was significantly improved among the patients receiving SIT（RR=1.14，95%CI：1.08-1.20，P＜0.000 01），the daily doses of ICS（SMD=-3.43，95%CI：-6.91-0.05，P=0.05）and serm total IgE （SMD=-0.84，95%CI：-1.19--0.48，P＜0.00001）were decreased in the SIT group.After SIT for 1 year，the day symptoms（SMD=-0.50，95%CI：-0.99--0.02，P=0.04）and night symptoms（SMD=-0.86，95%CI：-1.34--0.38， P=0.0005）were significantly improved.There was no statistic difference in the FEV1%after SIT for one year （SMD=0.49，95%CI：-0.20-1.19，P=0.17）or twoyears（SMD=3.30，95%CI：-1.95-8.55，P=0.22）.PEF%between the two groups had a significant improvement after SIT for 2 years（SMD=1.04，95%CI：0.68-1.41，P＜0.00001）.Conclusion SIT treatment can significantly improve the clinical effects，average daily hormone usage，daytime symptoms，serum total IgE，and PEF%of children with allergic asthma in China，but it is limited by lack of enough RCTs with high quality.Large sample of high quality RCTs are necessary to examine the wider applicability of SIT.

［Key words］Specific immunotherapy；Children with asthma；Meta-analysis

我国支气管哮喘近年来的发病率呈逐年上升的趋势，其中80%的患者属于过敏性哮喘［1］，GINA的治疗方案和全国哮喘防治指南提出长期吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS），这一方法虽然能有效缓解疾病症状，但是并不能有效针对过敏原本身，因而无法改善疾病的自然进程，停药后易复发［2-3］。特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT）应用于变应性疾病的治疗已有90多年的历史，是世界卫生组织（WHO）推荐使用的唯一对因治疗的手段［4］，可以减轻哮喘症状、减少哮喘用药、缓解气道高反应性［5］。由于对SIT的疗效还存在一定争议，国外有不断更新的Meta分析来评价SIT的疗效，但由于中国人群的体质、外界环境与国外存在一定的差异，现对SIT对国内尘螨过敏哮喘患儿的疗效进行Meta分析，报道如下：

1　资料与方法

1.1检索策略

采用Mesh主题词和自由词相结合的方法检索至2014年10月所有中英文公开发表的所有相关文献，不包含未刊登或公开出版发行的灰色文献（会议文献、学位论文）。以英文检索表达式（“specific immunotherapy”OR“house dust mite immunotherapy”OR“Alutard”）AND“peadiatric asthma”OR“children with asthma”AND“China”，研究者检索了PubMed、Cochrane Library、Ovid、EBSCOhost、ScienceDirect等数据库，以中文检索表达式：“尘螨标准化免疫治疗”OR“尘螨特异性免疫治疗”OR“安脱达”AND“儿童哮喘”），研究者检索中国生物医学文献服务系统（CBM），中国知网（CNKI）、万方数据库，并追踪纳入文献和相关综述的参考文献。

1.2文献检索步骤

1.2.1纳入标准①研究设计：所有关于尘螨特异性免疫治疗在尘螨过敏的哮喘患儿的疗效评价的随机对照实验（RCT）或临床对照研究（CCT）。②纳入对象：临床诊断为支气管哮喘（屋尘螨过敏2级以上）和/或过敏性鼻炎，年龄6～16岁患儿。③干预措施：对照组接受GINA推荐的防治方案进行治疗，SIT组在此基础上加上安脱达（丹麦ALK公司）特异性免疫治疗。④结局指标：出现以下指标1个或以上：临床疗效、第一秒用力肺活量（FEV1）/用力肺活量（FVC）的比值（FEV1%）、呼气峰流速值（PEF%）、日均激素使用量、哮喘症状评分、总IgE。

1.2.2排除标准①年龄＞18岁；②以非中文、英文形式报道的或非中国人群的研究；③重复发表；④数据不全或无法合并。

1.3资料提取

由2名研究人员严格参照以上的纳入、排除标准，独立提取资料，最终2人讨论达成共识后确定纳入文献的信息表，有争议者参考第三方意见。提取内容包括：①研究基本特征：研究类型、抽样方法、研究对象、病例数、干预时间、质量控制；②患者基本特征：年龄、性别、病情分级、尘螨过敏级别；③结局指标：指标名称、评价工具、数据类型。

1.4Jadad评价量表及标准

采用Jadad评价量表［6］对不同临床试验进行评价（0～5分）。具体评价标准如下：随机序列的产生（2分），双盲法（2分），退出与失访（1分）。＞2分者为高质量临床试验，≤2分者为低质量临床试验。

1.5统计学方法

采用RevMan 5.1软件对资料的效应合并值进行统计分析。通过I2来确定研究间是否存在异质性，I2＜25%、I2为25%～50%和I2＞50%分别表示研究间不存在统计学异质性、存在中度统计学异质性和存在高度统计学异质性。由于随机效应模型对数据的分析较为保守，本研究无论异质性检验结果如何，均采用随机效应模型进行统计量合并［7］。由于测量工具、单位或均数的差别较大，为了控制研究的内在异质性，连续性变量采用标准均数差（SMD）作为合并统计量，二分类变量用相对危险度（RR）作为合并统计量，P≤ 0.05为差异有统计学意义，并计算95%CI，同时采用漏斗图评价发表偏倚。

2　结果

2.1纳入文献的基本情况

本研究共纳入12篇关于文献合计953例患儿，SIT组515例，对照组438例，具体纳入文献方法见图1。纳入的研究多为随机对照试验和临床对照研究。对照组采用激素吸入治疗，干预组在此基础上加入皮下注射特异性免疫疗法，试剂均采用丹麦ALK公司提供的标准化屋尘螨疫苗（商品名：安脱达），具体操作方法均按照安脱达说明书的指示，分为起始阶段和维持阶段。提取评价资料时间由半年到3年不等。结局指标除了客观指标，如肺功能、总IgE、屋尘螨特异性IgE、日均激素使用量等外，其他指标的评判均采用统一的标准，如疗效判断标准、哮喘症状评分标准。

2.2纳入文献的偏倚情况

大多数文献存在较大的偏倚，随机方法、盲法未见详细描述，见图2。

图1　文献筛选流程

2.3Meta分析结果

2.3.1SIT治疗尘螨过敏哮喘患儿的临床有效率共有7篇文献［8，11-13，15-16，18］均将临床疗效作为主要的评价指标，共纳入617例患儿，SIT组334例，对照组283例。异质性检验显示：P=0.38，I2=6%，提示7项研究间不存在统计学异质性，采用随机模型分析（图2），结果显示：RR=1.14，95%CI：1.08～1.20，P＜0.000 01，提示采用SIT治疗可以显著改善尘螨过敏的哮喘患儿的临床疗效，使其达到有效的控制，差异有统计学意义。

图2　SIT治疗尘螨过敏哮喘患儿的临床疗效的森林图

表1　纳入文献的一般情况

2.3.2SIT治疗对尘螨过敏的哮喘患儿FEV1%的影响4项研究［11，16-17，19］比较了SIT治疗1年后两组哮喘患儿的FEV1%（图3），共纳入266例患儿，其中SIT组166例，对照组100例。对第1年两组的FEV1%进行合并时，异质性检验结果：P＜0.000 01，I2=86%，提示4项研究间存在高度异质性。采用随机效应模型计算合并效应值（SMD=0.49，95%CI：-0.20～1.19，P=0.17），提示SIT治疗1年后两组的哮喘患儿的FEV1%差异无统计学意义。2项研究［14，16］比较了2年后两组的FEV1%（图4），共纳入210例患儿，SIT组105例，对照组105例。对第2年的两组的FEV1%进行合并时，异质性检验结果：P＜0.0001，I2=99%，提示2项研究间存在高度统计学异质性。采用随机效应模型计算合并效应值（SMD=3.30，95%CI：-1.95～8.55），提示SIT治疗2年后两组哮喘患儿的FEV1%比较，差异无统计学意义（P=0.22）。

图3　SIT治疗1年后对尘螨过敏的哮喘患儿FEV1%的影响

图4　SIT治疗2年后对尘螨过敏的哮喘患儿FEV1%的影响

2.3.3SIT治疗对尘螨过敏的哮喘患儿PEF%的影响4项研究［10，11，17，19］比较了SIT治疗1年后两组哮喘患儿的PEF%（图5），共纳入271例患儿，其中SIT组156例，对照组115例。对第1年两组的PEF%进行合并时，异质性检验结果：P=0.005，I2=76%，提示4项研究间存在中度异质性。采用随机效应模型计算合并效应值（SMD=0.47，95%CI：-0.05～0.99，P=0.08），提示SIT治疗1年后两组哮喘患儿的PEF%比较，差异无统计学意义。2项研究［10，14］比较了2年后两组的PEF%（图6），共纳入190例患者，SIT组95例，对照组95例。对第2年的PEF%进行合并时，异质性检验结果：P＜0.0001，I2=99%，提示2项研究间存在高度统计学异质性。采用随机效应模型计算合并效应值（SMD=1.04，95%CI：0.68～1.41），提示SIT治疗2年后能改善哮喘患儿PEF%，差异有统计学意义（P＜0.000 01）。

图5　SIT治疗1年后对尘螨过敏的哮喘患儿PEF%的影响

图6　SIT治疗2年后对尘螨过敏的哮喘患儿PEF%的影响

2.3.4SIT对尘螨过敏的哮喘患儿日均激素使用量的影响3项研究［10，14，17］比较了SIT组与对照组的哮喘患儿日均激素使用量（图7），共纳入234例患者，其中SIT组122例，对照组112例，异质性检验结果：P＜0.000 01，I2=99%，提示3项研究间存在高度异质性，进行敏感性分析后仍然具有高度的统计学异质性，采用随机效应模型计算合并效应值（SMD=-3.43，95%CI：-6.91～0.05），提示SIT治疗能减少尘螨过敏哮喘患儿日均激素使用量，与对照组比较差异有统计学意义。由于P=0.05，处于统计学意义的边缘差异，尚待扩大样本量后行进一步分析。

图7　SIT治疗对尘螨过敏的哮喘患儿日均激素使用量影响的森林图

2.3.5SIT治疗对尘螨过敏哮喘患儿哮喘日间症状的影响2项研究［10，16］分别比较了SIT治疗1年后和2年后两组哮喘患儿的日间症状评分，共纳入200例患儿，其中SIT组100例，对照组100例。对第1年两组的日间症状评分进行合并时 （图8），异质性检验结果：P=0.09，I2=66%，提示2项研究间存在中度异质性。采用随机效应模型计算合并效应值（SMD=-0.50，95%CI：-0.99～-0.02，P=0.04），提示SIT治疗1年后两组的哮喘患儿的日间症状评分差异存在统计学意义。对第2年两组的日间症状评分进行合并时（图9），异质性检验结果：P=0.79，I2=0%，提示2项研究间不存在统计学异质性。采用随机效应模型计算合并效应值 （SMD=-0.72，95%CI：-1.00～-0.43），提示SIT治疗2年后能降低哮喘患儿的日间症状评分，差异有统计学意义（P＜0.000 01）。

图8　SIT治疗1年后对尘螨过敏哮喘患儿哮喘日间症状的影响

图9　SIT治疗2年后对尘螨过敏哮喘患儿哮喘日间症状的影响

2.3.6SIT对尘螨过敏哮喘患儿哮喘夜间症状的影响2项研究［10，16］比较了SIT治疗1年后和2年后两组哮喘患儿的夜间症状评分，共纳入200例患儿，其中SIT 组100例，对照组100例。对第1年两组的夜间症状评分进行合并时（图10），异质性检验结果：P=0.10，I2=63%，提示2项研究间存在中度统计学异质性。采用随机效应模型计算合并效应值（SMD=-0.86，95%CI：-1.34～-0.38，P=0.0005），提示SIT治疗1年后两组的哮喘患儿的夜间症状评分差异有统计学意义。对第2年两组的夜间症状评分进行合并时（图11），异质性检验结果：P=0.15，I2=52%，提示2项研究间存在中度统计学异质性。采用随机效应模型计算合并效应值（SMD=-1.08，95%CI：-1.52～-0.65），提示SIT治疗2年后能降低哮喘患儿的夜间症状评分，差异有统计学意义（P＜0.000 01）。

图10　SIT治疗1年后对尘螨过敏哮喘患儿哮喘夜间症状的影响

图11　SIT治疗2年后对尘螨过敏哮喘患儿哮喘夜间症状的影响

2.3.7SIT治疗对尘螨过敏哮喘患儿血清总IgE的影响2项［12-13］研究比较了两组哮喘患儿的血清总IgE，共纳入134例患儿，SIT组74例，对照组60例。异质性检验显示P=0.49，I2=0%，提示这2项研究间不存在统计学异质性，采用随机模型分析（图12），结果显示：SMD=-0.84，95%CI：-1.19～-0.48，P＜0.000 01，表明采用SIT治疗可以显著降低尘螨过敏的哮喘患儿的血清总IgE，差异有统计学意义。

图12　SIT治疗对尘螨过敏哮喘患儿血清总IgE的影响

3　讨论

从结果部分可以看出，本次纳入的12篇文献均存在较大的偏倚，影响最大的是关于随机方法的使用，多数研究仅提及采用随机方法，并未具体描述随机方法的产生。所有对照组均仅使用吸入性激素治疗而未使用安慰剂。几乎所有研究均未使用盲法，但由于多数指标的测量均采用客观测量方法，即便未对评价者使用盲法，对结局测量的影响亦不大［20］。纳入数据合并的研究均不足10篇，通过漏斗图分析或统计学检验来分析发表偏倚的意义均不大［21］。本研究进行数据合并时，发现多数指标存在较高的统计学异质性，故对指标的解释应谨慎。

SIT是通过免疫注射使患者的免疫系统趋于正常能逐渐适应外界致敏原从而避免过敏症状的出现减少哮喘发作次数达到控制哮喘的目的［22］。使用安脱达尘螨特异性免疫试剂对SIT被认为是作用于疾病发病原理的唯一的治疗方法，与单纯的吸入激素比较，联合使用SIT被证实具有更好的经济效益，更少的激素使用量，且停药后具有长达数年的持续疗效。中国儿童哮喘人群多，患者中尘螨过敏比例大，将SIT应用于哮喘患儿中意义重大。本研究发现，SIT组达到临床控制的比例是对照组的1.14倍，激素日均使用量、哮喘的日间和夜间症状得分、血清总IgE均有所下降。纳入的研究干预时间从半年到3年半不等，按干预时间的不同进行结局指标合并，分别比较了SIT治疗1、2年后的FEV1%、PEF%、日间夜间症状得分。SIT治疗1、2年后，SIT组的FEV1%与对照组比较均有改善的趋势，但差异无统计学意义，这与Penagos等［23］的研究结果一致，可能是由于研究间异质性较高，或样本量不足导致。随着治疗时间的延长，SIT组的PEF%逐渐改善，与对照组比较，由1年后的差异无统计学意义变成2年后的显著改善。关于SIT治疗对FEV1% 和PEF%的改善效果存在较大争议［2］，国外多数RCT 和Meta分析结果均显示差异无统计学意义［3，24-26］，但单个高质量的RCT研究显示SIT可显著改善患者肺功能［3］，这需要更高质量更大样本量的Meta分析来验证。Alzakar等［3］在对3～18岁的过敏性哮喘患儿的Meta分析中发现，与对照组比较，SIT组的症状得分与用药情况均显著降低，Wang等［27］的研究发现中国哮喘患者接受安脱达免疫治疗1年后，症状评分和用药评分显著下降，本研究亦发现SIT治疗1年后即能显著改善哮喘日间、夜间症状。除此之外，SIT可以预防与减少新过敏源的产生且疗效持续至脱敏结束后的数年内［3］。SIT的主要缺点是治疗的长期性及极少数致命的不良反应，然而严重副作用的数量极少，Meta分析和随机对照试验均不是合适的统计工具。

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Meta-analysis of efficacy of specific immunotherapy for treatment of allergic asthma in Chinese children

TAN Huiyan1CHEN Jinxia2GAO Guozhen1▲GUO Miaolan3
1.The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou510120，China；2.The Second Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangdong Province，Guangzhou510120，China；3.School of Nursing，Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou510182，China

R725.6

A

1673-7210（2016）05（b）-0074-06

广东省科技厅公益研究与能力建设专项资助项目（2014A020212366）。

2016-02-12本文编辑：任念）