疏肝育阴法对特发性中枢性性早熟女童性征发育的影响

任昱

疏肝育阴法对特发性中枢性性早熟女童性征发育的影响

任昱

目的 观察以疏肝育阴立法的缓早颗粒1号治疗肝郁阴虚型特发性中枢性性早熟（ICPP）女童的疗效。方法 筛选120例ICPP患儿随机分为观察组和对照组，每组各60例。观察组予缓早颗粒1号口服，对照组予中成药逍遥丸加知柏地黄丸口服，疗程均为12周；观察临床症状、体征、身高、生长速率、最终身高预测及骨龄变化情况，并评价临床疗效。结果 总体疗效比较，观察组、对照组总有效率分别为83.3%、53.3%；组间临床疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；中医证候疗效比较，观察组和对照组总有效率分别为83.3%、36.7%（P＜0.01）。经治疗后两组骨龄指数均下降（P＜0.01），两组间差值比较差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组身高增长值大于对照组（P＜0.05），两组骨龄和身高龄的差值均明显减小（P＜0.05），两组间比较观察组优于对照组（P＜0.05）。结论 缓早颗粒1号治疗肝郁阴虚型女童性早熟可改善性征，抑制骨龄快速增长，有望改善成年身高，其作用较逍遥丸加知柏地黄丸显著。

女童 特发性中枢性性早熟 肝郁阴虚型 疏肝育阴法 缓早颗粒

女童特发性中枢性性早熟（ICPP）是女孩＜8岁出现第二性征，或＜10岁月经初潮，占女童中枢性性早熟（CPP）的80%～90%。近年来，随着生活水平的提高、营养过剩、滋补品滥用、环境污染物的类雌激素样作用，加上各类媒体的不良刺激，女童ICPP发病率呈逐年上升态势。临床发现肝郁阴虚型虚实夹杂的患儿较为多见，专科门诊时采用疏肝育阴的方法治疗该类患儿，对其生长发育状态及成年预期身高有良性作用，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2012年1月至2015年6月浙江中医药大学附属第一医院生长发育专科门诊经筛选符合纳入标准的就诊女童120例。所有患者均详细询问病史，进行体格检查，性征进行Tanner分期；其中年龄：6～8岁54例，8～12岁66例。病程：＜3个月12例，3～6个月20例，6个月～1年44例，＞1年44例。Tanner分期：Ⅱ期38例，Ⅲ期64例，Ⅳ期18例。中医辨证：均存在不同程度的肝郁阴虚的表现，其中颧红潮热102例，盗汗97例，头晕19例，五心烦热76例，乳房胀痛85例，心烦易怒73例，嗳气叹息34例，便干79例，舌质红120例。治疗前两组起病年龄、病程、骨龄提前及青春发育分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。观察疗效过程中无1例脱落病例。

1.2 诊断标准 （1）西医诊断标准［1］：第二性征提前出现，女孩在8岁前，见有乳房增大，阴道分泌物增多，阴毛、腋毛生长，月经来潮，或10岁前月经初潮。骨龄大于实际年龄＞1年。性腺增大，女孩在B超下见卵巢容积＞1ml，并可见多个直径＞4mm的卵泡。性激素：卵泡生成激素（FSH）＞5IU/L，黄体生成激素（LH）＞2.5IU/L或FSH/LH＞3.4，雌二醇（E2）＞20pg/L。排除颅内或其他内分泌疾病。（2）中医分型标准［2］：肝郁阴虚型：女孩乳房发育及内外生殖器发育，月经提前来潮。伴颧红潮热、盗汗、头晕、五心烦热，或伴胸闷不舒或乳房胀痛，心烦易怒，嗳气叹息。舌质红，苔黄或少苔，脉细数或弦细数。

1.3 纳入标准 凡符合上述西医诊断标准和中医分型标准，患儿为女童，年龄6～12岁儿童，病程＞1周，既往未接受过相关药物治疗。

1.4 排除标准 伴有其他心血管、肝肾及造血系统等严重全身性疾病患儿。异性性早熟者。部分性中枢性性早熟者。对药物过敏者。纳入后不按规定服药，中途换药或加药病例；非疗效原因及不良反应而在试验中途停止的脱落病例；资料不全未能进行统计者；病例入选后自动脱落失访、情况不明者。

1.5 治疗方法 （1）观察组：予缓早颗粒1号口服，其组成药物主要有柴胡、郁金、白芍、龙胆草、生地、知母、黄柏、丹皮、玄参、炙鳖甲、夏枯草等，为免煎颗粒剂，由江苏江阴天江药业有限公司出产，每剂予开水冲泡成100ml药液，50ml/次，2次/d。疗程为12周。（2）对照组：予逍遥丸加知柏地黄丸（河南省宛西制药股份有限公司）口服，各服8粒/次，2次/d。疗程为12周。

1.6 观测指标 （1）性征发育：乳房大小及阴毛发育（按Tanner分期）。（2）身高龄及骨龄判断：拍摄左手腕正位X线片，由专人按Greulich-Pyle图谱测算骨龄，治疗前及用药后12周各测1次。（3）总体疗效比较。（4）中医症候积分：中医证候以半定量积分法表示：乳房大小、乳核直径、阴道分泌物、胸闷不舒、乳房胀痛、嗳气叹息、心烦易怒、五心烦热、口渴、颧红、盗汗等，无症状或正常为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分。

1.7 西医疗效标准［3］治愈：乳房缩小至B1前期，阴道分泌物消失，性激素、腹部B超恢复正常，骨龄增长低于年龄生长。显效：乳房明显缩小，由B3期缩至B2期，或由B4期缩至B3期，阴道分泌物减少或消失，性激素下降，子宫、卵巢容积缩小，骨龄增长等同年龄生长。无效：性征继续发育，以上观察指标无改善。

1.8 中医证候疗效评定［4］临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。证候积分计算按尼莫地平法：疗效指数=［（治疗前积分-治疗后积分）］÷治疗前积分×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，等级资料采用Ridit分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿总体疗效比较 见表1。

表1 两组患儿总体疗效比较（n）

2.2 两组患儿中医证候疗效比较 见表2。

表2 两组患儿中医证候疗效比较（n）

2.3 治疗前后两组患儿骨龄指数比较 见表3。

表3 治疗前后两组患儿骨龄指数比较（±s）

表3 治疗前后两组患儿骨龄指数比较（±s）

注： BAI=BA/CA（CA为生物学年龄，BA为骨龄），观察组治疗前后比较，*P＜0.01；对照组治疗前后比较，#P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05

组别骨龄指数（BAI）治疗前治疗后两组治疗前后差值（d±s）观察组1.36± 0.140.78± 0.11*0.46± 0.13△对照组1.21± 0.170.98± 0.08#0.27± 0.19

2.4 治疗后身高增长值、最终身高预测比较 见表4。

表4 治疗前后两组患儿身高的比较（±s）

表4 治疗前后两组患儿身高的比较（±s）

注：观察组治疗前后比较，*P＜0.05；对照组治疗前后比较，#P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别身高增长值（cm）骨龄-身高龄治疗前治疗后观察组1.79±0.521.16±0.200.59±0.17*△对照组1.39±0.22△1.18±0.210.87±0.15#

3 讨论

目前治疗CPP的首选药物是促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），必要时可予GnRHa+重组人生长激素（rhGH）以克服生长速度过缓［5］，但价格昂贵。中医药治疗性早熟因其效果明显，副作用少，价格低廉，被患儿家长所接受。

目前多认为性早熟病因多由儿童营养失衡，后天培补太过，致肾气过早充盛，肾阴相对不足，无以制阳，阴阳失衡，天癸早至而发育提前。临床发现肾阴亏虚，相火偏亢，肝失疏泄，郁而化火是导致性早熟的主要病机，患儿除有阴虚火旺的表现外，还常伴有肝郁化火的表现，如烦躁易怒、乳房胀痛等。故治疗以疏肝滋阴立法。缓早颗粒1号由逍遥丸合知柏地黄丸化裁而成，其中柴胡配白芍舒肝解郁和营止痛，夏枯草、郁金行气解郁，散结消肿，炙鳖甲软坚散结，生地填补肾阴，加入知母、黄柏、丹皮、玄参加强清热泻火凉血的功能，龙胆草加强清泻肝火。综观全方，标本同治，虚实兼顾，既养阴清热，又兼舒肝解郁，散结止痛。实验研究发现，逍遥散能明显降低动物模型体内过高的E2水平［6］。知柏地黄丸对瘦素诱导的特发性性早熟模型小鼠影响的研究也证实，其治疗作用可能与抑制下丘脑-垂体-性腺轴的提前发动有关［7］。缓早颗粒1号能显著改善患儿的性征发育和肝郁阴虚的证候，延缓骨龄进展，说明本药对患儿下丘脑-垂体-性腺轴有明显的调节作用。但对病程较长、病情较重的患儿发育控制较差，所以选择中药治疗儿童性早熟应越早越好。

缓早颗粒1号与对照组在延缓骨龄增长方面有较为明显的效果，且身高增长与治疗前无明显变化，其作用较对照组更为显著，也说明中药在调节下丘脑-垂体-性腺轴抑制其功能亢进的同时，并未影响生长激素的分泌，而无GnRHa治疗过程中CPP患者常生长较慢、可能对生长激素-胰岛素样生长因子1轴有一定的抑制作用的弊端。当然，本资料观察时间较短，对药物的时效性观察不足，有待更长时间的随访观察。

1 中华人民共和国卫生部.性早熟诊疗指南（试行）卫办医政发（195）号.中国儿童保健杂志，2011，19（4）：390～392.

2 汪受传.中医儿科学.北京：人民卫生出版社，1998.1062～1063.

3 李永昶，颜纯.小儿内分泌学.北京：人民卫生出版社，1991.189.

4 郑筱萸.中药新药临床指导原则（试行）.北京：中国医药科技出版社，2002.252.

5 黄昀. GnRHa与rhGH联合干预儿童中枢性性早熟的疗效观察.浙江临床医学杂志，2015，17（1）：63～64.

6 黄莉，金若敏.逍遥散药理研究概况.上海中医药杂志，2003，37（9）：61～64.

7 徐雯，刘孟渊，肖柳英，等.加减知柏地黄丸对抗瘦素诱导特发性性早熟模型的实验研究.中国实验方剂学杂志，2009，15（6）：62～65.

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