染色淋巴结示踪剂在甲状腺癌手术中的应用选择分析

林信斌 张立 蔡玲富

染色淋巴结示踪剂在甲状腺癌手术中的应用选择分析

林信斌 张立 蔡玲富

目的 探讨染色淋巴结示踪剂在甲状腺癌手术中甲状旁腺保护、淋巴结清扫的应用选择。方法 选择甲状腺乳头状癌cN1患者86例，分成亚甲蓝组（A组），纳米碳组（B组），其中纳米碳组按注射时间不同分成二个亚组（B1组，B2组），观察甲状旁腺保护及淋巴结示踪结果。结果 B2组甲状旁腺检出高、甲状旁腺误切率低于A、B1组；B2组检获的淋巴结枚数（包括微小淋巴结＜2mm）、微小淋巴结（＜2mm）肿瘤转移枚数显著高于A、B1组，但去除微小淋巴结（＜2mm）肿瘤转移枚数，转移淋巴结染色率B2组与A组及B1组组间无差异。结论 亚甲蓝注射液与纳米碳混悬注射液在甲状腺肿瘤术中应用均能更好识别并有效保护甲状旁腺；在甲状腺癌手术中均可满足临床淋巴结清扫需要。亚甲蓝注射液因其价廉更易被接受与推广；纳米碳混悬注射液在甲状腺癌淋巴结清扫追求彻底与相对精准方面有优势，但需术前注射并价格昂贵。

甲状腺乳头状癌 甲状旁腺 淋巴示踪剂 亚甲蓝 纳米碳

甲状腺肿瘤是内分泌系统中的常见肿瘤之一，随着人们生活水平提高、健康意识增强及高分辨率超声设备的普及应用，甲状腺肿瘤检出率逐年上升。甲状腺癌手术中甲状旁腺保护及颈淋巴结清扫范围的选择至关重要。作者应用亚甲蓝、纳米碳染料甲状腺淋巴示踪技术，对甲状腺淋巴管及其相应淋巴结进行染色，探讨此二种淋巴示踪剂在甲状腺癌手术中的选择应用。

1　临床材料

1.1一般资料 2011年9月至2015年9月本院甲状腺乳头状癌患者86例，其中男19例，女67例；年龄28～55岁。纳入标准：（1）首次甲状腺手术，术前临床触及颈部淋巴结并影像学检查高度怀疑肿瘤转移（cN1）并均行甲状腺全切除+中央区及侧颈淋巴结清扫术。（2）病理学确认甲状腺乳头状癌。（3） cN1病例术前均经超声介导下细针穿刺活检病理学确诊甲状腺乳头状癌转移。（4）术前PTH（甲状旁腺激素）、血钙均正常。排除标准：（1）病理学方法证实甲状腺良性疾病、甲状腺滤泡癌、髓样癌、未分化癌等。（2）甲状腺癌仅行中央区清扫。（3）合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎。（4）既往有甲状腺手术史、颈部手术史或颈淋巴结结核史。本研究中所有纳入对象经过患者及家属知情同意。

1.2方法 将患者随机分成亚甲蓝组（A组，36例），纳米碳组（B组，50例），其中纳米碳组按注射时间不同分成二个亚组（B1组，25例；B2组，25例）。A组及B1组均术中即时注射；B2组均在术前17～20h B超介导下避开肿瘤取甲状腺上、中、下三点腺体内分别注射纳米碳混悬注射液（重庆莱美医药有限公司）0.1ml。A组及B1组手术取颈部低领式弧形皮纹切口（颈Ⅱ区淋巴结清扫困难者在其表面加行一皮纹切口）；分离至颈前带状肌与甲状腺间隙时甲状腺腺体不予翻动，确定肿瘤部位，避开肿瘤，在甲状腺上、中、下三点腺体内分别注射0.1ml亚甲蓝（江苏济川制药有限公司）或纳米碳混悬注射液。为防止药物误入血管，需在注射时先回抽。注射后应立即用纱布按压注射部位以防止注射液渗漏污染手术野。等10～15min待甲状腺及淋巴结完全染色后先行甲状腺全切、继而中央区淋巴结清扫，最后侧颈淋巴结清扫术。

1.3观察指标 （1）对各组的甲状旁腺数目进行统计，观察比较各组术后患者低钙血症发生情况。测定三组患者术前、术后0.5h、1d、1个月血钙浓度和血清PTH。分析术后标本的病理学结果，统计三组甲状旁腺的误切率。（2）观察甲状腺淋巴示踪的全过程，记录术前cN1（穿刺病理确诊淋巴结）染色符合率。淋巴结清扫结束后仔细解剖淋巴结标本，记录其数目、大小和位置，计算示踪剂检获的微小淋巴结（直径＜2mm）情况；各组按照染色和未染色区分，并记录染色与未染色淋巴结肿瘤转移情况。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0软件。计量资料以（±s）表示，用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料比较 两组在年龄、性别构成比和原发癌灶直径大小、术前血钙、术前PTH方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　一般临床资料（±s）

表1　一般临床资料（±s）

组别　n　年龄（岁） 性别（男/女）癌灶大小（cm）术前血钙（mmol/L）术前PTH（ng/L）A组　36　43.2±11.2　7/29　1.31±0.53　2.37±0.06　43.28±10.28 B组　50　42.9±11.4　12/38　1.33±0.49　2.37±0.05　42.86±11.34

2.2甲状旁腺检出及误切情况 A组检出甲状旁腺111枚，平均（3.1±0.4）枚/n；B1组检出甲状旁腺79枚/n，平均（3.2±0.5）枚/n；B2组检出甲状旁腺83枚，平均（3.3±0.4）枚/n。亚甲蓝组（A组）误切4枚，误切率为3.6%（4/111）；纳米碳组（B1组）误切3枚，误切率3.8%（3/79）；B2组误切1枚，误切率1.2%（1/83）。B2组甲状旁腺检出数高于A及B1组；甲状旁腺误切率低于A及B1组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2　各组患者甲状旁腺检出及误切比较（±s）

表2　各组患者甲状旁腺检出及误切比较（±s）

注：与A及B1组比较，*P＜0.05

组别　n　平均甲状旁腺显露数（枚/n）　平均甲状旁腺误切率（%）A组　36　3.1±0.4　3.6 B1组　25　3.2±0.5　3.8 B2组　25　3.5±0.4*　1.6*

2.3各组术后发生低钙血症比较 各组患者术后均未发现永久性甲状旁腺功能减退。暂时性甲状旁腺功能减退与临床低钙血症发生病例一致；亚甲蓝组A组低钙血症发生率13.9%（5/36）；纳米碳组（B1组）低钙血症发生率12.0%（3/25）；纳米碳组（B2组）低钙血症发生率4.0%（1/25）。B2组低钙血症发生率低于A 及B1组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4各组淋巴结示踪结果比较 各组共检获淋巴结1440枚，其中A组540枚，B1组400枚，B2组500枚。B2组检获肿瘤转移淋巴结率（包括微小淋巴结＜2mm）显著高于A组及B1组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但去除微小淋巴结（＜2mm）肿瘤转移枚数，B2组与A组及B1组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5不良反应 亚甲蓝和纳米碳混悬注射液均具有较高的安全性，无患者发生注射过敏反应。

3　讨论

亚甲蓝注射液作为第一代示踪剂的代表，目前认为其在蓝染剂中安全性最高，并能满足显示肿瘤周围的淋巴结分别情况及可有效识别甲状旁腺；但存在染色起效偏慢、色素消褪快。纳米碳混悬液作为第三代示踪剂，对淋巴系统具有极高趋向性，尤其显示微小淋巴结（＜2mm）更有优势，染色起效快、持续时间长，可有效识别甲状旁腺，毒性温和［1］。

近年来，甲状腺肿瘤检出逐年增多，尤以甲状腺乳头状癌为甚，其临床生物学特点是中央区或侧颈淋巴结转移［2］，甲状腺手术切除及中央区或加行侧颈区淋巴结清扫是其主要治疗方式；但其手术并发症的发生率及其预后仍不尽人意［3］。在各类甲状腺手术中，术中识别并有效保护甲状旁腺是减少或避免甲状旁腺功能减退并发症的重要措施。由于甲状旁腺解剖位置相对不固定，尤以下甲状旁腺变异较大，术中容易导致甲状旁腺损伤或误切而导致甲状旁腺功能减退引起低钙血症的发生［4］。淋巴结示踪剂是通过对目标区域的甲状腺和淋巴结进行染色、而甲状旁腺不被染色的原理［5］，使手术人员易于区分甲状旁腺。本资料中，在示踪剂作用下术中找到甲状旁腺均较多；相对而言纳米碳混悬注射液术前注射较术中即时注射亚甲蓝或纳米碳混悬注射液更易找到甲状旁腺从而减少损伤或误切并进行有效保护。此可能与纳米碳混悬注射液淋巴结趋向性强、持续时间长、吸收充分导致淋巴结染色多，更易识别甲状旁腺有关。但甲状旁腺有效保护除识别外，更关键在于保护其有效血供才能保持其正常功能。血供良好的甲状旁腺保留≥2枚较少发生甲状旁腺功能减退。

甲状腺乳头状癌的最基本手术方式是单侧甲状腺叶切除术，目前广泛接受单侧甲状腺叶+峡部切除+中央区淋巴结清扫术，侧颈淋巴结转移cN1患者需加行侧颈区（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区）淋巴结清扫术；而隐匿性颈淋巴结肿瘤转移或cN0患者不主张预防性侧颈淋巴结清扫［6］。在甲状腺癌手术中通过淋巴示踪剂对淋巴结染色，可方便术者对可能转移淋巴结彻底清扫并确定手术范围规范性已有较多研究［7］；本研究亦支持此结果。但本资料发现亚甲蓝组与纳米碳即时注射组于染色淋巴结显示率、转移淋巴结染色率、cN1染色符合率均相似；纳米碳术前注射组检获淋巴结染色数目、检获微小淋巴结（＜2mm）数目、转移淋巴结染色数目均明显升高，其中转移淋巴结染色数目中去除微小转移淋巴结（＜2mm）数目，各组在转移淋巴结示踪作用基本相似。此可能与纳米碳混悬注射液淋巴结趋向性强、稳定性好、持续时间长、吸收充分导致淋巴结染色多相关。微小淋巴结（＜2mm）属于cN0范畴，刻意追求彻底清扫的意义有待研究。从单纯手术角度分析，亚甲蓝示踪剂可满足甲状腺癌临床淋巴结清扫需要，并因其价廉更易被接受与推广；纳米碳示踪剂追求彻底与相对精准方面有优势，尤其是淋巴结较多者，但需术前注射并价格昂贵。

亚甲蓝注射液与纳米碳混悬注射液在甲状腺肿瘤术中应用均能更好识别并有效保护甲状旁腺；在甲状腺癌手术中均可满足临床淋巴结清扫需要。亚甲蓝注射液因其价廉更易被接受与推广，尤其在良性甲状腺疾病手术中应用。纳米碳混悬注射液在甲状腺癌淋巴结清扫追求彻底与相对精准方面有优势，尤其是淋巴结较多者，但需术前注射并价格昂贵。

1 白云城，张建明，苏艳军，等.淋巴示踪剂在甲状腺乳头状癌淋巴结清扫和病理检查中的作用与比较.中国肿瘤临床，2013，40（17）：1034～1037.

2 Randolph GW， Duh QY，Heller KS，et al.The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified base on the size and number of metastatic lymph nodes ，as well as the presence of extranodal extension.Thyroid，2012，22（11）：1144～1152.

3 Hao RT，Chen J，Zhao LH，et al.Sentinel lymph node biopsy using carbon nanoparticles for Chinese patients with papillary thyroid microcarcinoma. Eur J Surg Oncol ，2012，38（8）：718～724.

4 Corbetta S，Belicchi M，Pisati F，et al.Expression of parathyroid-specific genes in vascular endothelial progenitors of normal and tumoral parathyroid.Am J Pathol，2009，175（3）：1200～1207.

5 Patel HP，Chadwick DR，Harrison BJ，et al.Systematic review of intravenous methylene blue in parathyroid surgery.Br J Surg，2012，99（10）： 1345～1351.

6 曾玉剑，钱军，程若川，等.甲状腺癌术中淋巴示踪剂应用对甲状旁腺保护作用的研究.重庆医学，2012，41（110：1076.

7 宋燕庆，韩雪梅，罗毅，等.甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移规律及影响因素.临床和实验医学杂志，2014，13（9）：728～731.

Objective To investigate the application of the tracer agent of lymph nodes in the protection of parathyroid gland and lymph node dissection in thyroid diseases. Methods A total of 86 patients with papillary thyroid carcinoma （cN1） were selected. The patients were divided into two groups ，the methylene blue （ group A）， and the nano-carbon （group B ）.The later were divided into two subgroups （group B1， group B2），according to the phase of injection. Results Higher parathyroid detection rate and lower inadvertent parathyroidectomy rate were observed in group B2，compared with group A and group B1； The total number of dissected lymph node in group B2 was much more than group A， and groupB1， （including micro-lymph node ＜2mm），The number of metastatic micro-lymph node tumor was also signifi cantly higher than that in group A，and group B1， There is no difference between group B2 and group A ，B1 in the staining rate of metastatic lymph nodes. Conclusion The methylene blue and the nano carbon can also identify and protect the parathyroid gland in the operation of thyroid carcinoma. Methylene blue is more acceptable and esily promoted for its low cost， The nano carbon has some advantages in the lymph node dissection in thyroid carcinoma， but it should be used pre-operatively and has some disadvantages in price.

Thyroid Parathyroid glands Lymphatic tracer Carbon nano-particle

·实验研究·

317500 浙江省温岭市第一人民医院