家族性双侧腕管综合征一家系分析并文献复习

郝以姝袁宝玉张志珺

家族性双侧腕管综合征一家系分析并文献复习

郝以姝*袁宝玉*张志珺*

目的 分析家族性腕管综合征的临床表现、电生理、影像学及分子遗传学特点，尤其是遗传学的研究进展。 方法 收集家族性腕管综合征一家系中先证者的临床资料、实验室结果、电生理和影像学资料，同时对先证者、先证者之子以及家系中其他患病成员围绕周围神经病行基因学检测。 结果 家系中患病者均早年即出现典型的双侧腕管综合征，呈常染色体显性遗传模式。通过基因检测排除了合并有遗传性压力易感性周围神经病和家族性淀粉样变性的可能，同时发现了INF2、KIF1B、TRPV4、SCN9A这4个基因存在点突变。结论原发性家族性腕管综合征可能为其他基因异常引起的一种独立的疾病，然而其致病基因是未知的，仍有待我们进一步探索。

腕管综合征 家族性 遗传 基因

【Abstract】Objective To analyze features of clinical manifestation，electrophysiology，imageology and molecular ge⁃netics of familial carpal tunnel syndrome（FCTS），especially research progress in genetics.Methods Clinical data，labo⁃ratory and electrophysiologyical results as well as medical images were collected from the propositus.In addition，genetic analysis around peripheral neuropathy was performed on the proband，son of the proband and the affected relatives in the family.Result Patients showed a typical bilateral CTS with early onset.The mode of inheritance in this family was auto⁃somal dominant..Gene sequencing revealed point mutations in INF2，KIF1B，TRPV4 and SCN9A.Besides，the possibili⁃ty of having hereditary neuropathy with liability to pressure palsy（HNPP）or familial amyloidosis（FAP）was excluded by the molecular genetic studies.Conclusion Primary FCTS exists as a separate autonomic entity，which may be caused by other unknown genes and therefore warrants further exploration.

【Key words】Carpal tunnel syndrome Familial Inheritance gene

腕管综合征（carpal tunnel syndrome，CTS）是最常见的一种周围神经卡压综合征，以正中神经支配区域的感觉和（或）运动异常为主要临床表现，严重影响病人的工作和生活质量。至今国内外关于家族性腕管综合征（familial carpal tunnel syndrome，FCTS）的报道较少，尤其是围绕INF2、 KIF1B、TRPV4、SCN9A等基因突变的FCTS携带者。现报道家族性双侧腕管综合征一家系，并对相关文献回顾复习，提示其起病形式、临床表现及分子遗传学特点，以期引起临床医务人员注意，避免有阳性家族史CTS患者的误诊和漏诊；同时也有助于FCTS相关基因的进一步探索。

1　临床资料

1.1发病情况 患者，女性，54岁，农民。因“发作性双手麻木三十余年”，于2015年7月7日入院。患者自三十余年前务农干重体力活后出现双手麻木，伴双手指僵硬、活动受限和持物不稳，右手重于左手，发作时通过甩手、按摩等持续数分钟后症状减轻。之后上述症状反复发作，手部活动后症状明显，夜间及清晨症状最重，可影响患者睡眠；缓解期手部感觉和运动无任何异常。5年前，患者自觉麻木症状加重，轻微体力活动即可诱发，发作频率较前增加，症状持续时间延长，每次发作持续时间可达约15 min。患者既往健康情况一般，有眩晕发作病史十余年，发作时自行口服“眩晕停”后好转；否认“高血压、糖尿病、冠心病”病史，否认传染病病史、重大外伤手术、输血史、食物药物过敏史；无烟酒嗜好；患者的父亲、姐姐、弟弟及侄女均有类似双手麻木病史（家族谱见图1），其中父亲因急性脑出血已故。

1.2体格检查 生命体征平稳，内科查体无明显异常。神志清楚，精神可，高级认知功能正常。颅神经查体（-），双手握力下降，余肢体肌力5级，无明显鱼际肌萎缩，四肢肌张力正常。双手桡侧3指痛觉、温度觉减退，余浅感觉及深感觉未见明显异常。四肢腱反射（++），双侧Hoffmann征（-），双侧Phalen试验及腕部正中神经Tinel征（+）。共济试验阴性。脑膜刺激征阴性。

1.3辅助检查 ①营养代谢、风湿免疫、自身抗体、肿瘤及炎症指标均未见异常。②腕部B超示：双侧腕部正中神经横截面积均增大，左侧0.11 cm2、右侧0.13 cm2（正常参考值：0.105 cm2），内部回声减低，符合腕管综合征。③电生理学检测：NCV：双侧正中神经运动末端潜伏期延长，运动传导速度正常，F出现率正常，FCV正常；左侧正中神经感觉传导速度稍慢，右侧正常；双侧尺神经感觉、运动传导速度正常。EMG：右侧拇短展肌安静时可见少量失神经电位。双侧正中神经轻度损害。④双腕关节MR平扫示：左腕钩骨及右腕大多角骨、桡骨远端骨髓水肿伴关节腔积液；双腕下尺桡关节、左舟月、右桡腕关节滑膜腔少量积液。⑤对患者、患者儿子及家系中患病家属，围绕周围神经病相关基因（检测基因见图2），包括遗传性压力易感性周围神经病（hereditary neuropathy with liability to pressure palsy，HNPP）的相关基因PMP22，进行新一代测序+Sanger测序验证，发现4个基因存在变异：患者INF2基因有1个杂合变异，KIF1B基因有1个杂合变异，TRPV4基因有1个杂合变异，SCN9A基因有2个杂合变异（基因检测结果见表1）。

1.4诊断及治疗情况 1年前患者因双手麻木至兴化市某医院门诊就诊，诊断为“周围神经病，正中神经麻痹”，建议“甲钴胺”、“阿米替林”及中药治疗（具体不详），患者未规律服药，症状未见明显改善。近日患者在某医院就诊，查颈椎CT示：C3-4、C4-5及C6-7椎间盘中央型突出，C5-6椎间盘为左侧后型突出；诊断考虑为“颈椎病”；患者未接受任何治疗。为求进一步诊治，至我院神经内科门诊就诊，拟“双上肢麻木查因：遗传性压力易感性周围神经病变，颈椎病（神经根型）”收住入院。

2　讨论

图1　家族谱

图2　检测基因列表

表1　家系基因分析结果

既往多认为CTS为散发性或伴发其他系统性疾病出现，直至HESS和BAUMANN［1］1969年首次提出了家族性腕管综合征（FCTS）的概念，人们对其日益关注重视，陆续有相关文献报道。由于对FCTS认识的局限性，目前国际上尚无统一明确定义及诊断标准，多认为系常染色体显性遗传的正中神经卡压综合征。回顾、总结相关文献，FCTS可以分为伴发系统性疾病的FCTS和原发性FCTS两大类。

伴发系统性疾病的FCTS指，CTS作为患者特定遗传性系统性疾病的一个临床症状出现。儿童发病的CTS少见，多与：黏多糖病［2］、粘脂糖症［3-4］、局限性吝状过骨症、纤维脂肪增生［5-6］、滑膜组织增厚及神经纤维瘤等遗传性疾病有关。成年时期的CTS最常见于家族性淀粉样变性（familial amyloid⁃otic polyneuropathy，FAP）［7］和遗传性压力易感性周围神经病（hereditary neuropathy with liability to pres⁃sure palsy，HNPP）［8］。

原发性FCTS是指家系中多个成员仅表现为CTS，而无HNPP、FAP等遗传性系统性疾病的证据。1997年VADASZ AG［9］首次对一FCTS家系中患病成员进行基因检测，排除了HNPP伴发的CTS；之后，STOCKTON［10］、MAHJNEH I［11］、SALIHA［12］也陆续对FCTS家系进行基因检测，均未发现HNPP和FAP致病基因的改变。这些提示我们原发性FCTS可能为其他基因异常引起的周围神经病，并具有常染色体显性遗传特征［13］。其病因及发病机制尚不明确，DANTA G［14］从解剖结构学分析，认为先天性腕横韧带增厚变性引起的腕管内正中神经受压可能是FCTS的重要家族性致病因素。FCTS临床上除符合CTS的一般特征以外，还具备以下特点：①起病年龄早，少数为儿童甚至幼儿起病［9，14～16］；②多为双侧［17，19］；③连续性常染色体显性遗传多见（目前为止，1例报道提出隔代遗传可能［12］，1例报道提出X染色体连锁显性遗传可能［18］）；④多有腕管内腕横韧带增厚变性、正中神经受压［14-15］；⑤尽早行腕管减压手术可明显改善、消除症状（部分FCTS病例特点见表2）。

针对该病例报告，一家系3代中共有5人发病：①发病年龄早，I-1、II-5、II-7、II-9、III-2发病年龄分别为26、25、23、24、22岁；②男女比例为2：3；③症状上符合CTS的一般临床特征；④先证者风湿免疫、营养代谢性、肿瘤指标检查及围绕周围神经病的基因检测已排除其他系统性疾病，未见基因PMP22的异常，排除了HNPP；⑤家系谱接近常染体显性遗传模式。

该病例中，我们围绕周围神经病完善了患者及相关亲属的基因学检测，并发现了4个异常基因（见表3）。国内外的FCTS报道多局限于临床表型诊断，至今尚未有人发现确切导致FCTS的致病基因。根据文献报道，目前FCTS的候选致病基因包括：ACAN［21］、TTR［7］、PMP22［10］、CCL［22］、B2M［23］，这5个基因分别与先天性骨骼发育异常、FAP、HNPP、类风湿关节炎、淀粉样变性等系统性疾病有关，因此为伴发系统性疾病的FCTS提供了遗传学线索，但不同病例和试验研究结果却不尽相同，仍有待进一步探索。而针对不伴有系统性疾病的原发性FCTS，目前尚无基因学研究。该病例中，结合其病史、临床表现及辅助检查，患者及家属无其他系统性疾病的证据，考虑原发性FCTS可能大；基因学检测TTR、PMP22基因无异常，ACAN、CCL、B2M基因未检测，新发INF2、KIF1B、TRPV4、SCN9A基因突变；这进一步提示我们原发性FCTS可能为其他基因引起的遗传性疾病。虽目前FCTS遗传学研究尚未显示INF2、KIF1B、TRPV4、SCN9A为FCTS的易感基因、风险基因或致病基因，但结合该家系，我们尚不能排除这4个基因对于FCTS的遗传学意义，仍需继续跟踪国际上FCTS基因研究进展。

表2　部分FCTS病例

表3　该家系中4种变异基因

续表3

与散发性CTS相比，FCTS病例数较少，到目前为止，FCTS国内报道了1家系，国外报道了十余家系。这提示CTS的家族性发病率比我们所认识的要高，因此临床医务人员应当提高警惕，对于无HNPP、FAP等系统性疾病同时有阳性家族史的CTS患者，务必要考虑到原发性FCTS可能。同时，随着精准医学的发展，对家族成员进行基因检测、甚至是全基因组扫描也具有重大意义，寻找致病基因为诊治该病的突破口。对于诊断为CTS的患者可尽早行腕管减压手术，改善预后、提高生活质量。

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（责任编辑：李立）

Analysis of familial bilateral carpal tunnel syndrome in a family and literature review.

HAO Yishu，YUAN Baoyu，ZHANG Zhijun.
Neuropsychological Research Institute of Southeast University，Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University，210009 Nanjing，China.Tel：025-83795531.

R688

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.004

*东南大学医学院神经精神研究所，东南大学附属中大医院神经内科（南京 210009）

（E-mail：janemengzhang@vip.163.com）

2016-04-26）