胃癌淋巴结分期的临床变革及分期方法的研究进展*

2016-09-06金俊蕊邓靖宇梁寒

中国肿瘤临床 2016年15期

金俊蕊　邓靖宇　梁寒

金俊蕊邓靖宇梁寒

淋巴结转移被认为是影响胃癌患者预后十分重要的因素之一，准确合理的淋巴结分期对判断患者病程、评估预后及制定合理的治疗方案均有重要意义。最近国内外各研究中心发现，胃癌预后相关的淋巴结新分期方法如淋巴结转移率（metastastic lymph nodes ratio，rN）、阳性淋巴结对数比（log odds of positive lymph nodes，LODDS）、阴性淋巴结数（negative lymph node count，NLNC）及淋巴结微转移（lymph node micrometastasis，LNMM）等，也能较好的预测患者的预后。本文就胃癌淋巴结分期的发展历史、现状及胃癌预后相关的淋巴结新分期方法的研究进展进行综述。

胃癌淋巴结分期淋巴结转移率阳性淋巴结对数比阴性淋巴结数微转移隐匿肿瘤细胞

Correspondence to：Han LIANG；E-mail：tjlianghan@126.com

Department of Stomach Cancer，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

This study was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China（No.81572372），the Application Foundation and Advanced Technology Program of Tianjin Municipal Science and Technology Commission（No.15JCYBJC24800），and the Key Program of Tianjin Municipal Science and Technology Commission（No.13ZCZCSY20300）

淋巴结转移是胃癌最主要的转移方式，同时也是胃癌难以彻底治愈的原因。科学合理的淋巴结分期不仅可以帮助临床医生准确判断患者病程，并为其制定个体化的综合治疗方案，而且还可以帮助医生准确评估治疗效果及预后。国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的胃癌TNM分期和日本胃癌学会（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）在《胃癌规约（General Rules for Gastric Cancer Study，GRGCS）》中制定的胃癌分期系统是国际上权威的两大经典胃癌分期系统。二者在胃癌淋巴结分期系统的确立和发展中经历了由异到同、由分到合的曲折过程。两大系统在淋巴结分期系统的主要区别在于：UICC/AJCC TNM分期中的N分期自第5版以来主要是以淋巴结转移数为依据，而GRGCS的淋巴结分类则是以依赖于原发灶位置的转移淋巴结的解剖部位为依据的。2010 年JGCA发布的第14版GRGCS废弃原来的解剖学N分类，改为以转移淋巴结数为主的N分类，首次实现UICC/AJCC N分期和日本GRGCS N分类的统一。此外，国内外各大研究中心在传承和发展经典胃癌淋巴结分期系统的同时，也致力于胃癌预后相关的淋巴结新分期方法，如淋巴结转移率（metastastic lymph nodes ratio，rN）、阳性淋巴结对数比（log odds of positive lymph nodes，LODDS）、阴性淋巴结数（negative lymph node count，NLNC）及淋巴结微转移（lymph node micrometastasis，LNMM）等的探索和研究，并取得一定的成果。

1　经典胃癌淋巴结分期系统

1.1淋巴结分期发展历史

UICC和AJCC制定的恶性肿瘤TNM分期系统始于20世纪40年代，最初由法国学者Pierre Denoix提出，后来AJCC和UICC逐步开始建立国际性的分期标准，并在1974年出版的第2版TNM分期中第一次公布胃癌TNM分期，到2010年胃癌N分期已随着胃癌TNM分期更新至第7版［1］。起初N分期采用以转移淋巴结的解剖部位与原发病灶边缘的距离3 cm为标准，在第3版胃癌TNM分期中，N1指转移局限于距离肿瘤边缘3 cm以内的淋巴结；N2指淋巴结转移超过原发灶3 cm以外，包括胃左、腹腔动脉、脾及肝总动脉干淋巴结；N3包括肝十二指肠韧带淋巴结、腹主动脉淋巴结［2］。由于N3淋巴结转移主要根据术中手术医生的临床观查来确定，导致N3分期判定标准主观性太强，在1987年发布的第4版胃癌TNM分期中将第3版中的N3定义为M1，取消N3分期［3］。由于第4版并重临床及病理分期，且简便易行，使得其在世界范围内被广泛认可。在应用过程中，有学者发现淋巴结的位置只能由外科医生在手术时判断，淋巴结清扫方法的不同，清扫淋巴结数量的多少以及淋巴结被固定前后在标本中位置的变异，使得其在判定淋巴结状态的过程中误差较大。

在上世纪80年代末，许多学者开始关注和研究以转移淋巴结个数为主的评价方法。研究发现，转移淋巴结个数能很好的反映淋巴结转移的程度。但关于转移淋巴结个数的临界值的选择，各中心意见纷纭。研究认为转移淋巴结数临界值应为：＜4个和≥4个［4-5］；而Jaehne等［6］则认为淋巴结转移数临界值应为：＜6个和≥6个；Adachi等［7］则认为应为：1～6个和≥7个。在1997年颁布的第5版胃癌TNM分期中N分期采用转移淋巴结数作为判定标准，并规定切除淋巴结个数应≥15个；同时将1～6个淋巴结转移定义为N1期，7～15个淋巴结转移定义为N2期，15个以上定义为N3期［8］。在第6版胃癌TNM分期中，N分期未做变更［9］。随着第6版胃癌TNM分期在临床上的推广和应用，其不足之处逐渐被发现。本课题组曾分析采取D2手术的395例胃癌患者按照第6版 UICC N分期及JGCA淋巴结分期与预后的关系，结果发现UICC N分期中，N2与N3患者生存曲线间出现重叠现象（P＞0.05）［10］。随后，本课题组对308例胃癌根治术后患者淋巴结转移数进行配对病例对照研究，得出淋巴结转移数临界值应为：0、1～4、5～8、≥9个［11］；来自中国台湾的Wu等［12］的报道也得出相似的结论。Huang等［13］报道新的淋巴结分期策略，即N0（无淋巴结转移），N1（1～3个淋巴结），N2（4～6个），N3（＞6个）可能更合理，而且4个及以上淋巴结转移的胃癌患者有很高的复发危险和相对较差的术后预后。为进一步完善分期系统，UICC/AJCC 2010年制定的第7版胃癌TNM分期将第6版的N1（1～6个淋巴结转移）分期细分为新版的N1（1～2个淋巴结转移）分期和N2（3～6个淋巴结）分期，并将第6版的N2（7～15个淋巴结转移）分期定义为新版的N3a分期，而第6版的N3（＞15个淋巴结转移）分期则被定义为新版的N3b分期［14］。以上变化使得胃癌淋巴结分期更加细化，从而对患者的治疗更加及时且预后评估更加准确。

JGCA在GRGCS中制定的胃癌临床分期，从1962年的第1版到1979年的第10版，淋巴结分类的确立是基于井上的淋巴回流研究为基础的解剖学N分类，即依赖于原发灶位置的受累淋巴结的部位，并侧重于胃周淋巴结分为3站、16组［15］。1993年颁布的第12版GRGCS对N分类做出重要变更：1）胃周淋巴结分为4站，相应淋巴结转移程度分为N0～N4等5个等级，相应的淋巴结清扫程度分为D0～D4；2）详细划分腹主动脉周围淋巴结，将其细分为长轴4区、横断面7区［16］。该版分期对于指导临床外科治疗产生重要作用。1999年JGCA公布的第13版GRGCS最重要的变化在于：1）基于淋巴结转移度和清扫效果角度评价和修改N分类；2）取消N4，N由4站改为3站分类；3）取消D4手术概念，明确D2作为标准术式［17］。2010年第14版GRGCS废弃由来已久的解剖学N分类，改为转移淋巴结个数的N分类，首次实现GRGCS N分类与UICC的胃癌TNM分期N分期的统一［18］。两大胃癌分期系统的统一为在世界范围内横向评价胃癌疗效提供权威的标准。

在胃癌淋巴结分期的发展进程中，一个重要的推动因素是胃癌手术方式、淋巴结清扫范围的统一过程。早在上世纪60年代，日本学者已经证实，对于早期胃癌患者而言，淋巴结转移是影响患者预后的重要危险因素之一，并且根据淋巴回流的解剖基础制定以淋巴结潜在性转移区域为基础的胃癌淋巴结清扫范围［19］。但是，淋巴结清扫范围确定的争论（D1 与D2）一直持续近半个多世纪。从理论上讲，D1无法在胃癌根治术后提供腹膜后淋巴结转移信息且不能防止肿瘤细胞残存于残留的淋巴结内。D2的实施却能够清除更多已经发生肿瘤细胞转移的淋巴结，同时抑制或减少根治术后淋巴结分期漂移现象的发生，有利于提高评估术后肿瘤病理分期的准确性和提高胃癌患者的疾病相关生存时间［20］。20世纪末在荷兰和英格兰开展的两项关于胃癌淋巴结清扫范围比较的随机前瞻性试验中，D2被证实伴有较高的术后死亡率和并发症发生率（发病率低、手术规范性差和围手术管理经验欠缺被认为与该结果密切相关），导致欧美等多数西方国家仍以D1作为标准胃癌根治术中淋巴结清扫方式［21］。2004年荷兰随机试验的随访结果再次分析发现，D2淋巴结清扫能够明显改善N2期胃癌患者的预后［22］。而在2010年，荷兰上述临床试验完成15年随访工作后发现，D2淋巴结清扫不仅能够降低胃癌患者的局部复发率，还能降低患者的死亡率，是值得推荐的胃癌根治性手术方式［23］。

1.2淋巴结分期的现状

随着第7版胃癌TNM分期的颁布，国内外各研究中心对N分期的合理性和有效性进行研究。本课题组回顾性分析天津医科大学肿瘤医院456例行根治性切除术的胃癌患者，通过将第7版N分期与第5、6版N分期比较来评估第7版N分期在评估胃癌患者总生存率（overall survival，OS）方面的有效性，结果显示根据第7版N分期，N0、N1、N2、N3的5年OS分别为87.3%、71.1%、44.4%和4.7%（P＜0.001）；多变量分析显示，第7版N分期是胃癌患者独立的预后因素，而第5、6版N分期不是（P＜0.001）［24］。其他研究［25-26］也得出相似的结论，认为与第6版N分期相比，第7版N分期的细分增加其预测患者预后的价值。本课题组对1 563例行根治术的胃癌患者进行研究发现，在预测患者OS方面，不论淋巴结清扫的范围（D1或D2）和切除的淋巴结个数（＜16个或≥16个）［27］，第7版N分期明显优于第6版。此外，一项针对行局限性淋巴结清扫术的胃癌患者的研究表明，第7版N分期也能够合理的预测淋巴结清扫数＜15个或清扫范围不足D2的胃癌患者的预后［28］。有学者将UICC第7版N分期与第13版GRGCS N分类相比发现，虽然二者都能精确的预测胃癌患者的预后，但是第7版N分期更加的简单和实用［29］。国内外学者对于N3亚分期N3a、N3b分期的合理性也做出多项研究。来自韩国的Jun等［30］的研究表明，N3a期患者的OS明显优于N3b期（5年OS 为46%vs.28%；10年OS为33%vs.19%，均P＜0.001）。因此，认为第7版N3亚分期是合理的。来自中国台湾的Fang等［31］也得出相似的结论。

对于第7版N分期的合理性也有人提出质疑。Marano等［32］的研究聚焦于第6版和第7版N分期相关的生存率。该研究发现，第6版N0与N1（P＜0.001）、N1与N2（P=0.400）、N2与N3（P＜0.001）之间差异具有统计学意义。相反，在第7版N分期中，只有N1与N3b（P= 0.020）、N2与N3b（P=0.400）之间差异具有统计学意义，而N2与N3a间有相似的生存曲线。因此认为就均匀性、差异性和梯度单调性而言，第6版N分期似乎更优于第7版N分期。来自韩国的Yoon等［33］也得出相似的结论。虽然有争议，但是国内外大数据表明第7 版N分期仍是目前比较合理、准确、实用的预测胃癌患者预后的分期标准。

此外，从2009年开始国际胃癌学会（International Gastric Cancer Association，IGCA）即启动旨在实现TNM分期系统真正国际化的“新版TNM分期项目”。该项目回顾性收集2000年至2004年间接受R0手术，未接受术前新辅助疗法，并且5年随访资料完整的胃或食管胃交界（SiewertⅡ/Ⅲ）腺癌患者的临床及病理数据。共入组来自15个国家的59个研究机构的25 411例病例。基于收集的数据建立新的分期系统，经过与第7版AJCC TNM分期比较，发现第7版分期T和N分类中患者生存的较好，新数据分期Ⅲ中部分发生移动，因此，建议第8版TNM分期T和N的定义不变，分期中Ⅲ期应做相应调整［34］。故于明年出版的第8版胃癌TNM分期将真正具备国际分期的内涵。

2　胃癌预后相关的淋巴结新分期研究

2.1rN分析

研究显示，转移淋巴结数与送检淋巴结数之间存在明显相关性。Bunt等［35］发现仅行胃周淋巴结清扫术（D1）时，由于淋巴结清扫范围不足可导致分期漂移现象的发生，且漂移率可达10%～15%，使得N分期对预后的评估效果降低。Okusa等［36］最早提出rN这一新颖的评价胃癌患者预后的指标。Zhou等［37］对1 075例患者的一项预后分析指出，无论淋巴结受检数多少，rN分期比N分期都能更好的预测患者预后，并建议rN分期取代N分期对淋巴结状况进行预测。一项来自SEER数据库的9 357例胃癌患者的研究显示，在绝大多数进行局限性淋巴结清扫术的西方胃癌患者中，rN能够有效预测患者的预后，并将其分为rN00、rN1（1%～20%）、rN2（21%～50%）、rN3（51%～100%）4期［38］。Nelen等［39］的研究结果表明，rN是一种很好的预测胃癌患者OS的方法，且rN与切除的淋巴结个数的相关性较小，因而不容易发生分期漂移。来自韩国的Lee等［40］的一项对进展期胃癌患者的回顾性研究发现，rN是一种简单、重复性佳的预后因素，可以弥补N分期系统的局限性，能为进展期胃癌患者提供更精确的预后分期，并认为rN分期的最佳临界值为0、（0～30）%、（30～60）%、＞60%。尽管rN分期被许多学者认为是优于UICC/AJCC TNM分期中N分期新的淋巴结分期方式，但是对于其分期临界值的选择，一直以来各研究中心意见各异，这也是导致其难以被广泛推广应用的重要原因之一。

rN定义为阳性淋巴结数/清扫的总淋巴结数=阳性淋巴结数/（阳性淋巴结数+阴性淋巴结数）=1/（1+阴性淋巴结数/阳性淋巴结数）［41］。由此可知，阴性淋巴结数与阳性淋巴结数的比值（the ratio between negative and positive lymph nodes，RNP）可能也与胃癌患者的预后相关。于是，本课题组提出RNP可作为评价胃癌患者预后的一个新型指标［42］。随后评估1 563例胃癌患者的RNP分期、原发肿瘤-RNP-远处转移（T-RNP-M）分期在预测胃癌患者预后方面的潜在优越性。结果表明，RNP和T-RNP-M都与胃癌患者的OS相关，多变量分析表明，T-RNP-M是胃癌患者独立的预后因素，并提出RNP应被认为是最佳的预测胃癌患者预后的因素［43］。由于关于这方面的研究仍很少，且RNP与切除淋巴结数的关系尚不明确，RNP预测胃癌患者预后的合理性和优越性仍需更多大数据高质量的研究来验证。

2.2LODDS分析

近几年，有学者在研究结肠癌淋巴结转移率分期时发现，虽然患者的rN相同，但是切除的淋巴结个数不同，患者的预后也不同。于是，提出一种新颖的预后指标，即LODDS，并将其定义为当检取1个淋巴结时，这个淋巴结是阳性的概率或阴性的概率比值的对数［44］。目前各研究中心对LODDS分期的预后评估价值观点不一。在预测结直肠癌患者预后方面，Wang等［44］认为LODDS分期比rN分期有更好的预测价值。然而，Song等［45］则认为rN分期比N分期和LODDS分期更适合预后评估，且LODDS计算过程复杂，可能不适合临床应用。在胃癌患者预后评估方面，Sun等［46］分析2 547例行D2根治术的胃癌患者，研究发现LODDS是一个独立的预后因素，而N分期和rN分期不是，并认为LODDS在预测胃癌患者预后方面优于N分期和rN分期，尤其能够降低由于切除淋巴结数不足导致的分期漂移的发生率；Qiu等［47］将LODDS分期与T分期和远处转移相结合，提出一种新的假说，即TLM（tumor-LODDS-metastasis）分期系统，也得出相似的结论；Aurello等［48］提出LODDS与淋巴结清扫范围无关，并能够预测患者的预后，即使检取的淋巴结不足15个；然而，Liu等［49］则认为rN分期是最好的预测胃癌患者OS的分期系统，而LODDS分期、NLNC分期和N分期则不是。虽然目前LODDS分期被许多学者认为是优于pN分期和rN分期的一种新颖的评估胃癌患者预后的分期标准，但是LODDS在评估患者预后方面仍有很大争议，且LODDS分期最佳临界值的选择各中心意见不一，使得LODDS的发展受到局限。

2.3NLNC分析

近年来，学者对于NLNC在恶性肿瘤中的作用有了新的认识，认为其并非仅仅是组成清扫淋巴结数多少的一个组成部分。Schwarz等［50］研究发现，胃癌根治术后患者的预后与NLNC明显相关，对于T2bN2（UICC第6版）亚群的患者至少保证15～19个阴性淋巴结清扫可以取得最佳的生存期，而对于T3N3亚群的患者则至少保证10～14个NLNC。黄昌明等［51］在分析NLNC对进展期胃底贲门癌患者的预后影响时发现，NLNC与以分期为基础的生存预后密切相关，并认为在进行D2根治术时应推荐切除足够的NLNC以提高远期疗效和降低复发率；在其随后的研究中发现，适当增加切除的NLNC并不会增加患者术后并发症的发生率［52］。本课题组在评估NLNC对淋巴结转移率rN预测胃癌患者术后生存率的影响时发现，当清扫的NLNC＜9个时，患者的淋巴结转移率在40%及以上，5年OS仅为4.1%；而当NLNC≥15个时，约2/3的患者淋巴结转移率在10%以下，且5年OS为74.8%［53］。Huang等［54］研究发现，在一定程度下，清扫的NLNC越多，患者的术后生存期越长，而要想获得最佳的长期生存结果，Ⅰ期患者至少要清扫NLNC为10个，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期则至少15个。刘宏根等［55］的一项回顾性研究表明，清扫充足的阴性淋巴结能够延长患者的生存期并降低早期复发的风险。本课题组在预测胃癌患者术后生存率时发现，结合NLNC能够明显提高第7版TNM分期的有效性［56］。

2.4淋巴结隐匿肿瘤细胞

隐匿肿瘤细胞（occult tumor cells，OTCs）分为：微转移（micrometastasis，MMs）和孤立肿瘤细胞（isolated tumor cells，ITCs）。根据UICC/AJCC第6版恶性肿瘤分期，MMs定义为在淋巴结中转移沉积物直径≥0.2 mm且＜2 mm，记为pN1（Mi）；ITCs定义为转移沉积物直径＜0.2 mm，记为pN0（i+）［57］。

2.4.1MMsMMs这一概念的提出最初是用来描述乳腺癌淋巴结直径＜2 mm的转移灶。后来，许多学者发现，部分实施胃癌根治术后常规组织学苏木精-伊红染色法（hematoxylin-eosin staining，H&E）染色显示淋巴结转移阴性的患者仍存在胃癌复发的情况。于是，有学者提出淋巴结微转移（lymph node micrometastasis，LNMM）的存在可能是导致这一现象的原因。然而，LNMM对于胃癌预后的影响仍存在争议。有研究表明，LNMM状态确实影响胃癌患者的预后：Lee等［58］对来自韩国的482个行胃癌根治术的患者进行分析，发现存在LNMM的患者有更高的胃癌复发率和较低的生存期，并认为在评估胃癌患者TNM分期以决定患者预后和最佳治疗策略时应将LNMM考虑在内；来自Li等［59］的一项Meta分析也得出相似的结论，并发现不良的组织学分型、淋巴结浸润、脉管浸润是LNMM发生的高危因素。然而，Fukagawa等［60］研究107例pT2N0M0期胃癌患者，发现无LNMM与有LNMM患者的5年OS分别为94%和89%，10年OS分别为79%和74%，认为免疫组织化学检测LNMM对判断pT2N0M0期胃癌患者的生存率无意义；Jeuck等［61］的研究结果表明，LNMM是胃癌复发的危险因素，而不是影响患者生存期的危险因素。术前、术后辅助放化疗可有效杀灭微转移灶。理论上看来，尽可能消灭淋巴管、淋巴结微小转移灶以及血液中游离的癌细胞，可以降低患者的复发率，但是不能盲目的对胃癌术后LNMM者进行放化疗、生物治疗等辅助治疗。目前关于LNMM的发生机制和生存条件的研究还很少，或许这方面研究的进展将会对胃癌患者的治疗和预后产生较大的影响。

2.4.2ITCs与LNMM相比，在原发肿瘤组织充分切除后，ITCs的存在并不影响胃癌患者的生存。Tavares等［62］的一项系统评价发现，许多相关研究证明，绝大多数的ITCs在原发肿瘤组织切除后可能处于细胞增殖的潜伏期，或者由于营养不良及氧气被剥夺而死亡，从而导致转移无效。另外，在原发肿瘤组织切除后淋巴结中自然杀伤细胞的抗转移肿瘤细胞免疫活动是ITCs衰败的另一个重要因素［63］。早年Lee等［64］将ITCs分为只有一个细胞、多个个体细胞、单个小细胞群、多个小细胞群4类，来探讨不同分类的ITCs与胃癌患者生存预后的关系。该研究发现，除了多个个体细胞这个亚群有转移外，其他分类都对胃癌患者的生存没有影响。

3　小结

UICC/AJCC颁布的胃癌TNM分期的N分期和日本GRGCS淋巴结分类经历近半个世纪的争论后，在2010年首次实现统一，这对促进胃癌的临床研究具有不可估量的作用。淋巴结转移数分期这一目前公认的比较简单、合理、实用的评价胃癌患者预后的分期标准在不断得到发展的同时，新出现的rN、LODDS、NLNC、LNMM及RNP等胃癌预后相关的淋巴结分期方法也得到许多学者的关注，这些新方法之间并不是孤立而是相互联系、相互影响的。相信随着对淋巴结转移不断深入的研究，在不久的将来会有更好、更合理的淋巴结分期方法出现，同时胃癌的诊治和预后也将得到明显的改善。

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（2016-04-30收稿）

（2016-06-20修回）

（编辑：孙喜佳校对：武斌）

Research progress on clinical transformation and staging of lymph node in gastric cancer

Junrui JIN，Jingyu DENG，Han LIANG

Lymph node metastasis is one of the important factors influencing the prognosis of gastric cancer patients.Accurate and reasonable lymph node staging is greatly significant in evaluating the course of the disease，in estimating the prognosis，and in making a reasonable treatment plan.Local and international research institutions recently found that new staging methods for lymph nodes associated with the prognosis of gastric cancer（e.g.，metastastic lymph nodes ratio，log odds of positive lymph nodes，negative lymph node count，and lymph node micrometastasis）can also predict the prognosis of gastric cancer patients.In this paper，the development history，current status of lymph node staging of gastric cancer，and research progress on the new staging methods for lymph nodes associated with the prognosis of gastric cancer are reviewed.

gastric cancer，lymph node classification，metastastic lymph nodes ratio，log odds of positive lymph nodes，negative lymph node count，micrometastasis，occult tumor cells