乳腺癌新辅助化疗再认识

黄焰　曾敏

特约综述

乳腺癌新辅助化疗再认识

黄焰曾敏

黄焰教授，医学博士，主任医师，硕士生导师。担任军事医学科学院附属医院乳腺外科主任、学科带头人。从事普外肿瘤（乳腺、甲状腺、胃肠道肿瘤）临床工作30年，在乳腺癌综合治疗方面具有丰富的临床经验。担任北京乳腺病防治学会理事、转化医学专业委员会主任委员、外科专业委员会副主任委员；第十届全军普外专业委员会常委、乳腺学组副组长；中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主任委员等。担任北京市科委专项基金、全军十一五课题、863重点项目分题等多项课题负责人。主编《乳腺肿瘤实用外科学》。发表学术论文40余篇，获军队科学技术进步奖三等奖1项。

近年来随着乳腺癌新辅助化疗研究的深入，该治疗手段已在临床被广泛应用。新辅助化疗使不可手术的局部晚期乳腺癌患者获得手术治疗的机会，并且提高具有较大肿瘤体积患者的保乳率，从而明显改善患者的生存质量，但仍有许多问题存在争议。本文将对乳腺癌新辅助化疗相关临床研究、以及对新辅助化疗的再认识进行综述。

乳腺癌新辅助化疗临床研究

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，临床治疗原则是以手术治疗为基础，辅以化疗、放疗、内分泌治疗等综合治疗手段。近年来，新辅助化疗在乳腺癌治疗中地位日益重要。本文将对乳腺癌新辅助化疗的进展进行综述。

1　新辅助化疗相关临床研究

80年代以来涌现出大量的新辅助临床研究，这些研究有助于临床医师更好的了解新辅助化疗的历程及其意义。

1.1相同方案术前新辅助化疗与术后辅助化疗的随机对照研究

经典的NSABP B-18研究采用了含蒽环类的新辅助化疗方案，中位随访时间为16年，行新辅助化疗与化疗两组患者的无病生存（disease free survival，DFS）与总生存（overall survival，OS）比较差异无统计学意义，但新辅助化疗获得病理完全缓解（pathological complete response，pCR）患者的预后优于未获得pCR者，术前化疗与术后化疗同样有效，但术前化疗能增加保乳手术的机会［1］。新辅助化疗与化疗的优劣之争基本尘埃落定，目前认为两者在DFS和OS比较差异无统计学意义，但新辅助化疗可使保乳率提高，获得pCR患者的预后优于未获得pCR者。

1.2同时或序贯联合紫衫类药物的新辅助化疗随机对照研究

B-27研究中蒽环类联合紫衫类新辅助化疗方案显示新辅助化疗能改善pCR率和保乳率，但未能改善OS和DFS［2-3］。该研究的结果显示，中位随访时间为8.5年，多柔比星联合环磷酰胺（doxorubicin+cyclophosphamide，AC）序贯多西紫杉醇（docetaxel，T）与单独使用AC相比，pCR率从13%提高到26%，但OS和DFS比较差异无统计学意义。Aberdeen试验是少数获得pCR又获得生存改善的研究，但该研究病例数偏少仅162例［4］。蒽环类联合紫杉类药物在已完成的大型相关新辅助化疗研究中并未获得生存获益，不得不引起临床医生的思考。需要注意的是，这些研究均未考虑分子分型的影响。

1.3根据化疗疗效调整新辅助化疗方案

GeparTrio是依据化疗疗效调整下一步治疗方案的新辅助化疗研究，行2个疗程多西紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺（TAC）新辅助化疗方案的患者，根据TAC方案的疗效选择不同的后续化疗策略［5］。该临床试验的重要启示为根据新辅助化疗的反应进行化疗方案的调整，有助于改善患者的DFS和OS，这对于指导新辅助化疗的临床应用具有重要的意义。

1.4剂量密度与剂量强化的新辅助化疗试验

化疗药物的剂量与疗效关系的研究发现两者并不呈正相关。GEPAR-DUO研究［6-7］中分为密集化疗组（阿霉素50 mg/m2+多西紫杉醇75 mg/m2、14天/疗程、共8个疗程）；序贯化疗组（阿霉素60 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2、21天/疗程），4个疗程后序贯多西紫杉醇（100 mg/m2、21天/疗程、共4个疗程）。结果显示序贯化疗组pCR（14.3%）高于密集化疗组（7.0%）。AGO试验入组668例乳腺癌患者（肿块直径≥3 cm或炎性乳腺癌），结果显示剂量密集组较标准治疗组有更高的pCR，患者获得保乳的机会更多。非炎性乳腺癌患者行剂量密集治疗的DFS和OS更佳，但在炎性乳腺癌中剂量密集组并未在DFS和OS上获得优势［8-9］。剂量密度和剂量强化的新辅助化疗方案与传统方案相比，生存获益上存在一定分歧，治疗中出现显著的不良反应。目前，剂量密度和剂量强化方案仅适用于有选择的临床试验，其疗效还需进一步研究。

2　新辅助化疗在不同分子亚型乳腺癌中的疗效

EORTC10994/BIG 1-00［10］Ⅲ期临床试验结果显示，乳腺癌亚型不同，其pCR显著不同，全部患者总pCR率为18%（222/1 212）、Luminal A型为7.5%（37/ 496）、Luminal B型为15%（22/147）、HER-2阳性为36%（43/118）、三阴性乳腺癌为31%（69/221）。该研究说明不同分子亚型对新辅助化疗的疗效反应不同，ER阳性患者行新辅助化疗很难获得pCR，而HER-2阳性和三阴性乳腺癌患者行新辅助化疗可获得更佳的pCR，并有希望最终转为生存获益。

2.1HER-2阳性乳腺癌患者的新辅助化疗临床试验

NOAH研究是一项最早国际多中心随机Ⅲ期临床试验，化疗联合曲妥珠单抗的治疗可显著提高HER-2阳性乳腺癌患者的pCR率，并明显改善获得pCR患者的预后［11］。该研究入组HER-2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，结果显示5年无事件生存率在使用曲妥珠单抗组和未使用组分别为57.5%和43.3%，曲妥珠单抗组较未使用组年复发风险降低36%。获得pCR患者中曲妥珠单抗组较未用组复发风险降低71%，曲妥珠单抗组中获pCR者较未获pCR者复发风险降低83%。NeoSphere研究显示［12］曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛组的pCR率为46%，高于曲妥珠单抗+多西他赛组的29%和帕妥珠单抗+多西他赛组的24%，而曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组的pCR率也达到了16%。

并非所有的试验均获得了上述满意的结果。NSABP B-40［13］研究中紫杉类药物分别联合卡培他滨、吉西他滨和贝伐单抗，结果显示联合贝伐单抗的新辅助化疗方案改善了pCR和临床完全缓解（clinical complete response，cCR），但联合卡培他滨或吉西他滨并不能改善pCR和cCR。NeoALTTO［14-16］研究显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗可显著改善患者pCR率，曲妥珠单抗联合拉帕替尼组pCR率为51%，显著高于单用曲妥珠单抗组（30%）或拉帕替尼组（25%）。

总之，HER-2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗研究显示，传统化疗方案联合靶向药物治疗可望获得更佳的pCR，最终可望转化为生存改善［17］。

2.2三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗临床试验

GBG 44是一项新辅助化疗联合靶向药物治疗的研究，入组1 948例早期乳腺癌患者，在表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛新辅助化疗的基础上，随机分为联合与未联合贝伐单抗组，结果显示联合贝伐单抗组的pCR率高于未联合贝伐单抗组（18.4% vs.14.9%），亚组分析显示贝伐单抗组可改善三阴性乳腺癌患者的pCR率［18］。三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗试验结果显示，在蒽环联合紫衫类化疗方案基础上，联合靶向药物如贝伐单抗可获得较高的pCR率。但针对三阴性乳腺癌的新辅助化疗研究还缺乏大样本以及生存率比较方面的研究。

3　对新辅助化疗的再认识

新辅助化疗中pCR已成为最重要的化疗反应的量化指标，是改善患者总生存治疗方案的一个早期信号，并有望替代DFS和OS［19-21］。来自CTNeoBC的荟萃分析，纳入了12项国际新辅助化疗随机试验，共入组11 955例患者，结果并不支持pCR作为无事件生存期（event-free survival，EFS）和OS改善的替代性终点［22］。

乳腺癌新辅助化疗研究需依据分子分型或肿瘤分类，否则很难获得预期的生存目标［23-24］。可使HER-2阳性或三阴性乳腺癌患者获益的新方案，ER阳性患者未必获益，甚至结果相反。对于ER阳性乳腺癌患者，pCR未必是一个好的生存替代指标，而针对HER-2阳性或三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗研究值得期待。对于以治疗而非临床试验为目的的临床医生而言，选择新辅助化疗要慎重。

4　结语

未来新辅助化疗的研究趋势是对初期疗效反应、生物标志物检测及有效新药物进行更合理的设计，一些能获得较佳pCR的乳腺癌亚型可望通过新辅助化疗试验实现新药或新方案的快速审批。

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（2016-04-13收稿）

（2016-06-29修回）

（编辑：张校对：郑莉）

Reconsidering the use of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer

Yan HUANG，Min ZENG
Correspondence to：Yan HUANG；E-mail：hy1963@126.com
Department of Breast Surgery，Affiliated Hospital of Military Academy of Medical Sciences of PLA，Beijing 100039，China

With the intense development of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer research in recent years，this approach has been used widely in clinical treatment.Neoadjuvant chemotherapy can increase the chance of operation for patients with locally advanced breast cancer.Moreover，it can improve breast-conserving rate in larger-tumor patients，thereby improving the quality of life of these patients. However，some controversies regarding the use of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer patients remain to be resolved.This review focuses on clinical studies and re-recognition of neoadjuvant chemotherapy as a viable treatment for breast cancer.

breast cancer，neoadjuvant chemotherapy，clinical studies

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.15.419

军事医学科学院附属医院乳腺外科（北京市100039）

黄焰hy1963@126.com