硫酸氨基葡萄糖联合依托考昔治疗膝关节骨性关节炎的临床研究

印卫锋　陈苏　李文凯　李兴艳　郭风劲　张伟凯

·临床研究论著·

硫酸氨基葡萄糖联合依托考昔治疗膝关节骨性关节炎的临床研究

印卫锋陈苏李文凯李兴艳郭风劲张伟凯

目的研究硫酸氨基葡萄糖联合依托考昔治疗膝关节骨性关节炎的疗效以及安全性。方法将2013年9月至2014年9月于我院骨科门诊确诊为膝关节骨性关节炎的150例患者按随机数字表法分成依托考昔组、硫酸氨基葡萄糖组和联合组，每组50例，分别给予依托考昔、硫酸氨基葡萄糖、两种药物联合用药治疗6周。于用药2周和6周时采用西安大略和麦克马斯特大学（the Western Ontarioand McMaster Universities，WOMAC）骨关节炎指数评估疗效并观察不良反应。结果11例因不良反应退出试验，6例失访，最终133例完成试验且随访资料完整，其中依托考昔组44例，硫酸氨基葡萄糖组43例，联合组46例。治疗2周后，依托考昔组和联合组的WOMAC指数较治疗前有显著改善，其中联合组的改善优于依托考昔组（P＜0.05）；依托考昔组、硫酸氨基葡萄糖组、联合组的不良反应例数分别为2例、1例和2例。治疗6周后，3组患者的WOMAC指数均优于治疗前（均P＜0.05），其中联合组优于依托考昔组和硫酸氨基葡萄糖组（P＜0.05），硫酸氨基葡萄糖组优于依托考昔组（P＜0.05）；3组各发生2例不良反应。结论硫酸氨基葡萄糖联合依托考昔治疗膝关节骨性关节炎比单独使用依托考昔或硫酸氨基葡萄糖的疗效好、起效快，值得临床推广。

骨关节炎，膝；药物疗法，联合；依托考昔；硫酸氨基葡萄糖

骨性关节炎是一种常见的、以关节肿痛和进行性关节功能障碍为主要表现的慢性关节退行性疾病［1］。其病因可能是关节内组织（包括关节软骨、软骨下骨、韧带、半月板、关节周围肌肉、神经或滑膜等）的异常应力造成的关节损害［2］。骨性关节炎的发病率随年龄增长逐渐增高，是导致成年人残疾的第二大病因，可能涉及1个或多个关节，如膝、髋、手指关节等［3］，其中膝关节的发病率最高［4］。

目前治疗膝关节骨性关节炎的目标是减轻疼痛及控制疾病进展，结合患者的具体情况及需要使用药物治疗或非药物治疗。治疗膝关节骨性关节炎的常用口服药物主要有2种：一种是非特异性地缓解症状但不能改变疾病进程的药物，如选择性或非选择性非甾体类抗炎药，如依托考昔；另一种是影响关节结构改变及病程的药物，即骨性关节炎改善药物，如硫酸氨基葡萄糖［5，6］。

本研究拟比较单独使用依托考昔、硫酸氨基葡萄糖以及两者联合用药的疗效及安全性，分析代表性口服非甾体类抗炎药（依托考昔）及改善骨性关节炎病程类药物（硫酸氨基葡萄糖）治疗骨性关节炎的疗效，以期为临床用药提供参考。

资料与方法

一、纳入与排除标准

选择2013年9月至2014年9月在我院骨科门诊确诊的膝关节骨性关节炎患者。

纳入标准：①按中华医学会风湿病学会［5］2010年发布的《骨关节炎诊断及治疗指南》中的诊断标准确诊为膝关节骨性关节炎者；②愿意使用依托考昔和（或）硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎，同意通过随机分组进行治疗，愿意接受随访者。

排除标准：①就诊前1个月内服用过止痛药及治疗骨性关节炎的药物，或类似依托考昔和硫酸氨基葡萄糖的药物者；②类风湿性关节炎、感染性关节炎、痛风性关节炎等其他关节疾病患者；③有活动性胃肠病变，血液系统、内分泌系统疾病，有药物过敏史或过敏体质者；④具有严重的心、肝、肾等器官疾病患者。

二、一般资料

共150例患者纳入研究，男62例，女88例。按随机数字表法分为3组：依托考昔组、硫酸氨基葡萄糖组和联合组，每组50例。3组患者间的性别、年龄、病程的差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

三、研究干预方法

1.依托考昔组每日给予患者口服依托考昔1次，每次60 mg。

2.硫酸氨基葡萄糖组每日给予患者口服硫酸氨基葡萄糖3次，每次0.5 g。

3.联合组口服依托考昔（60 mg/次，1次/d）+硫酸氨基葡萄糖（0.5 g/次，3次/d）。

疗程为6周。治疗期间如患者出现任何可能与干预措施有关的不良反应均予以停药并退出试验。

四、疗效评估标准

采用西安大略和麦克马斯特大学（the Western Ontarioand McMaster Universities，WOMAC）骨关节炎指数［7］分别评估患者治疗前、治疗2周及治疗6周后的效果。WOMAC指数评价体系由疼痛、关节僵硬和机体功能3部分组成，共24个参数，其中5个参数与疼痛相关，2个参数用以评价关节僵硬程度，17个参数用来评价关节功能；对于每个参数的评价，采取无（0分）、轻度（1分）、中度（2分）、严重（3分）、极度（4分）的等级评分法，总分为24个参数得分之和，分值越高表示骨性关节炎的程度越重。

同时记录服药期间不良反应的发生情况。

表1　三组患者治疗前的一般资料

五、统计学分析

使用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计量资料以均值±标准差（±s）表示，3组间年龄、病程、WOMAC指数等指标的比较使用单因素方差分析，各组间数据的两两比较采用独立样本t检验；性别构成比及不良反应发生率的比较采用χ2检验；同组间治疗前后WOMAC指数的比较采用配对t检验。检验水准α值取双侧0.05。

结果

本研究初始设计纳入150例患者，试验期间11例因发生不良反应而停药退出试验，6例失访，最终有133例完成试验且随访资料完整，其中依托考昔组44例，硫酸氨基葡萄糖组43例，联合组46例。

一、疗效评价

治疗前3组患者WOMAC指数间的差异无统计学差异（表2）。

治疗2周后，3组患者的临床症状均有所缓解，WOMAC指数的总分和各项指标得分均较治疗前有所降低，其中依托考昔组和联合组治疗后的得分较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。联合组的总分和各项指标得分均优于依托考昔组，差异有统计学意义（t=3.072，P=0.001；t=3.376，P= 0.0005；t=2.952，P=0.002；表2）。

治疗6周后，3组患者的临床症状均得到明显缓解，WOMAC指数中的总分和各项指标得分均较治疗前降低。其中，联合组的WOMAC指数总分和各项指标得分均优于依托考昔组和硫酸氨基葡萄糖组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；硫酸氨基葡萄糖组的机体功能得分和总分优于依托考昔组，差异均有统计学意义（t=5.77，P=0.000；t=2.62，P= 0.005），僵硬程度分值与依托考昔组的差异无统计学意义（t=-0.07，P=0.47）；依托考昔组的疼痛分值优于硫酸氨基葡萄糖组，差异有统计学意义（t=-1.69，P=0.047）。

二、安全性评价

治疗2周随访时，依托考昔组有2例患者出现胃肠道不适；硫酸氨基葡萄糖组1例患者出现皮肤过敏；联合组1例患者出现皮肤过敏，1例出现胃肠道不适。

治疗6周随访时，依托考昔组有2例患者出现胃肠道不适；硫酸氨基葡萄糖组有1例患者出现皮肤过敏，1例患者出现下肢水肿；联合组有1例患者出现胃肠道不适，1例患者出现皮肤过敏。

但上述不良反应均为轻度，在停药后好转，无特殊处理。

治疗后2周和6周时，3组不良反应发生率的差异均无统计学意义（χ2=0.001，P=0.970；χ2=0.002，P= 0.965；表3）。

表2　 治疗前后的WOMAC指数（±s，分）

表2　 治疗前后的WOMAC指数（±s，分）

注：组内与治疗前相比，*P＜0.05；与依托考昔组相比，#P＜0.05；与硫酸氨基葡萄糖组相比，△P＜0.05

组别依托考昔组硫酸氨基葡萄糖组联合组F值P值治疗前的WOMAC指数疼痛25.02± 3.29 25.22± 3.84 25.15± 3.42 0.063 0.939关节僵硬5.28± 1.64 5.26± 1.48 5.24± 1.70 0.012 0.988机体功能52.82± 8.75 52.30± 7.99 52.09± 8.96 0.147 0.863总分73.58± 14.88 73.76± 13.88 75.82± 15.29 0.549 0.579治疗2周后的WOMAC指数疼痛19.11± 2.34*24.73± 4.12 17.20± 3.43*#89.273 0.000关节僵硬4.58± 1.42*4.84± 1.21 3.54± 1.50*#16.769 0.000机体功能45.00± 5.35*50.00± 5.47 40.00± 6.12*#52.307 0.000总分60.72± 6.59*72.37± 10.92 56.78± 6.07*#66.394 0.000治疗6周后的WOMAC指数疼痛14.71± 4.10△16.12± 3.67 10.36± 3.28#△44.960 0.000关节僵硬4.48± 1.14 4.50± 1.48 3.02± 1.34#△27.880 0.000机体功能42.15± 4.15 37.71± 3.90#35.72± 4.17#△44.031 0.000总分51.64± 3.98 48.82± 5.90#40.52± 5.16#△88.528 0.000

讨论

一、骨性关节炎的非手术治疗

骨性关节炎是一种常见的慢性退行性疾病，主要表现为关节肿痛和进行性关节功能障碍［8］，其发病率随年龄增长逐渐增高，是导致成年人残疾的第二大病因。目前治疗膝关节骨性关节炎的目标是减轻疼痛及控制疾病进展，结合患者的具体情况及需要使用非药物治疗和药物治疗。国际上有很多针对骨性关节炎的治疗指南，指南中的非手术治疗方法主要包括4个方面：①非药物治疗，包括病情教育、减轻体重、适度锻炼及物理康复等；②口服止痛药和非甾体类抗炎药，如扑热息痛、塞来昔布和依托考昔等；③关节内注射透明质酸钠；④口服硫酸软骨素和硫酸氨基葡萄糖［8⁃11］。在以上4个方面中，非药物治疗为辅助治疗，其费用较低且没有副作用，有助于提高药物或注射治疗的疗效，但是不能单独使用。在2014国际骨关节炎协会的骨性关节炎治疗指南中对关节内注射透明质酸钠的推荐级别为不确定［10］。另有研究表明关节内注射透明质酸钠和口服非甾体类抗炎药的疗效差别不明显［11］，并且关节腔内注射为有创治疗，有导致关节腔感染及损伤血管神经的风险，因此其在门诊治疗的应用渐少。因此本文比较研究了目前临床上使用较多的口服非甾体类抗炎药依托考昔、改善骨性关节炎病程的药物硫酸氨基葡萄糖及两者联合用药的疗效及安全性，以期指导临床用药。

表3　三组患者的不良反应情况

二、依托考昔和硫酸氨基葡萄糖的作用机制

疼痛是膝关节骨性关节炎最初的临床症状，因此药物治疗的首要目标是减轻疼痛，目前主要使用止痛药和非甾体抗炎药治疗疼痛。扑热息痛曾作为骨性关节炎的最初用药选择，但是国际骨关节炎协会（OARSI）的最新指南表明其缓解疼痛的作用有限，且对关节僵硬和关节功能改善没有帮助［12］。另外，其最低使用剂量也有引起高血压、胃肠道出血、肝毒性及肾脏损害的风险［13］。因此目前临床上首选的减轻骨性关节炎疼痛的药物是非甾体抗炎药，其中选择性COX⁃2抑制剂因其有较低的心血管和胃肠道风险在临床上的使用逐渐增加。依托考昔是选择性COX⁃2抑制剂［14］，其作用机制是通过抑制环氧化酶和前列腺素的合成，对抗炎症反应，使关节水肿和疼痛缓解，具有口服吸收快、镇痛效果最佳而副作用少的优点［15⁃17］。但是非甾体抗炎药类并不能阻止病变关节软骨的进一步破坏。硫酸氨基葡萄糖作为减缓关节病变类药物在国外使用多年，在骨性关节炎治疗中已显示出良好的疗效及安全性［18，19］。硫酸氨基葡萄糖可以刺激软骨内蛋白多糖的合成，抑制损伤软骨胶原酶磷脂酶A2及基质金属蛋白酶等分解酶的合成，从而阻断关节退变，减轻患者疼痛，改善关节活动度，延缓疾病进展［9］。有研究表明硫酸氨基葡萄糖可以缓解轻中度骨性关节炎的疼痛［10］，且长期使用可以延缓关节结构改变［20］。但是其起效较慢，并不能快速减轻关节肿痛或改善患者生活质量［21］。因此欧盟骨质疏松和骨关节炎协会2014年骨性关节炎指南中建议将其作为一种安全的基础治疗方法，联合其他方法来治疗骨性关节炎［9］。

本研究中我们发现联合应用依托考昔和硫酸氨基葡萄糖在减轻膝关节的疼痛、僵硬、肿胀和改善行动能力等方面比单独应用好。治疗2周后，在减轻疼痛和改善关节功能方面，依托考昔组和联合组优于硫酸氨基葡萄糖组，联合组优于依托考昔组，但在关节僵硬程度方面3组间无明显差别。治疗6周后，3组均达到了一定的疗效，其中联合组在改善疼痛、僵硬程度和关节功能方面均优于氨基葡萄糖组和依托考昔组，氨基葡萄糖组的关节功能改善优于依托考昔组，但是疼痛改善不如依托考昔组。我们认为这可能是依托考昔通过与环氧化酶结合，减少炎性递质的合成并消除致炎和致痛物质，减轻疼痛，从而迅速缓解了早期的疼痛症状。硫酸氨基葡萄糖可以抑制某些破坏软骨的酶，同时减少损伤细胞的内毒性因子及炎性递质的释放，从而能减轻骨性关节炎症状，但其作用较缓慢，在6周时才达到效果。同时依托考昔与硫酸氨基葡萄糖之间可能存在协同效应，在减轻疼痛缓解症状的同时阻止关节退化，延缓疾病进展。因此对于长期治疗，在患者疼痛症状缓解后可以逐步减少直至终止依托考昔的使用，改为单独使用硫酸氨基葡萄糖。

三、联合用药的安全性

在用药安全性方面，随访结束时各组均出现了不良反应病例（依托考昔组共4例，硫酸氨基葡萄糖组共3例，联合组共4例），这些不良反应包括胃肠不适、皮肤过敏、便秘和下肢水肿，但症状均为轻度，在患者停止用药后症状即消失，且发生率在各组及2个随访时间点之间均没有明显差异。因此我们认为单独使用依托考昔和硫酸氨酸氨基葡萄糖或联合使用是安全的，上述这些并发症的发生可能与个体差异有关。当有患者出现不良反应即终止服药并退出试验，随访终止。此外，部分患者因更换联系方式等原因无法完整地参与随访，剔除了该部分数据。

总之，联合使用依托考昔和硫酸氨基葡萄糖治疗膝关节骨性关节炎较单独用药疗效好、起效快、并发症少，值得临床推广。但本研究在病例纳入数量、随访时间及失访率控制等方面还存在一定的不足，因此仍然需要大样本量、随访时间更长的临床随机对照试验来评价氨基葡萄糖的长期疗效、关节保护作用及毒副作用，以提高该结论的可靠性和全面性。

［1］陈禾凤，杨婉花.骨关节炎慢作用药物及软骨保护药的研究进展［J］.医药导报，2014（5）：645⁃649.

［2］Lane NE，Brandt K，Hawker G，etal.OARSI⁃FDA initiative：defin⁃ing the disease state of osteoarthritis［J］.Osteoarthritis Cartilage，2011，19（5）：478⁃482.

［3］Bijlsma JW，Berenbaum F，Lafeber FP.Osteoarthritis：an update with relevance for clinical practice［J］.Lancet，2011，377（9783）：2115⁃2126.

［4］Pereira D，Peleteirob，Araújo J，etal.The effect of osteoarthritis definition on prevalenceand incidence estimates：a systematic re⁃view［J］.Osteoarthritis Cartilage，2011，19（11）：1270⁃1285.

［5］中华医学会风湿病学分会.骨关节炎诊断及治疗指南［J］.中华风湿病学杂志，2010，14（6）：416⁃419.

［6］Moyer RF，Ratneswarana，Beier F，etal.Osteoarthritis year in re⁃view 2014：mechanics⁃basicand clinical studies in osteoarthritis［J］. Osteoarthritis Cartilage，2014，22（12）：1989⁃2002.

［7］Bellamy N，Buchanan WW，Goldsmith CH，etal.Validation study of WOMAC：a health status instrument for measuring clinically im⁃portant patient relevant outcomes toanti⁃rheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee［J］.J Rheumatol，1988，15（12）：1833⁃1840.

［8］Fernandes L，Hagen KB，Bijlsma JW，etal.EULAR recommenda⁃tions for the non⁃pharmacological core management of hipand knee osteoarthritis［J］.Ann Rheum Dis，2013，72（7）：1125⁃1135.

［9］Bruyère O，Cooper C，Pelletier JP，etal.Analgorithm recommenda⁃tion for the management of knee osteoarthritis in Europeand inter⁃nationally：a report froma task force of the European Society for Clinicaland Economicaspects of Osteoporosisand Osteoarthritis （ESCEO）［J］.Seminarthritis Rheum，2014，44（3）：253⁃263.

［10］McAlindon TE，Bannuru RR，Sullivan MC，etal.OARSI guide⁃lines for the non⁃surgical management of knee osteoarthritis［J］. Osteoarthritis Cartilage，2014，22（3）：363⁃388.

［11］Bannuru RR，Vaysbrot EE，Sullivan MC，etal.Relative efficacy of hyaluronicacid in comparison with NSAIDs for knee osteoarthritis：a systematic reviewand meta⁃analysis［J］.Seminarthritis Rheum，2014，43（5）：593⁃599.

［12］Zhang W，Nuki G，Moskowitz RW，etal.OARSI recommendations for the management of hipand knee osteoarthritis：part III：Chang⁃es in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009［J］.Osteoarthritis Cartilage，2010，18（4）：476⁃499.

［13］Richette P.How safe isacetaminophen in rheumatology？［J］.Jointbone Spine，2014，81（1）：4⁃5.

［14］薛红霞，孙秀荣，张宁.依托考昔治疗骨关节炎的疗效及安全性研究［J］.实用药物与临床，2012，15（3）：132⁃134.

［15］Laine L，CurtisSP，Cryerb，etal.Assessment of upper gastrointes⁃tinal safety of etoricoxiband diclofenac in patients with osteoarthri⁃tisand rheumatoidarthritis in the Multinational Etoricoxiband Di⁃clofenacarthritis Long⁃term（MEDAL）programme：a randomised comparison［J］.Lancet，2007，369（9560）：465⁃473.

［16］Stam W，Jansen J，Taylor S.Efficacy of etoricoxib，celecoxib，lumi⁃racoxib，non⁃selective NSAIDs，andacetaminophen in osteoarthri⁃tis：a mixed treatment comparison［J］.Open Rheumatol J，2012，6：6⁃20.

［17］Rawal N，Viscusi E，Peloso PM，etal.Evaluation of etoricoxib in patients undergoing total knee replacement surgery ina double⁃blind，randomized controlled trial［J］.BMC Musculoskelet Disord，2013，14：300.

［18］王哲，方家，付文轶.硫酸氨基葡萄糖治疗膝关节骨性关节炎近期疗效评价［J］.实用药物与临床，2009，12（6）：397⁃398.

［19］Kahana，Uebelhart D，De Vathaire F，etal.Long⁃term effects of chondroitins 4and 6 sulfate on knee osteoarthritis：the study on os⁃teoarthritis progression prevention，a two⁃year，randomized，double⁃blind，placebo⁃controlled trial［J］.Arthritis Rheum，2009，60（2）：524⁃533.

［20］Henrotin Y，Marty M，Mobasheria.What is the current status of chondroitin sulfateand glucosamine for the treatment of knee os⁃teoarthritis？［J］.Maturitas，2014，78（3）：184⁃187.

［21］Wandel S，Jüni P，Tendalb，etal.Effects of glucosamine，chon⁃droitin，or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee：net⁃work meta⁃analysis［J］.BMJ，2010，341：c4675.

Clinical research of glucosamine sulfate combined with etoricoxib for the treatment of knee osteoarthri⁃tis.

YIN
Weifeng*，CHEN Su，LI Wenkai，LI Xingyan，GUO Fengjin，ZHANG Weikai.*Department of Orthopae⁃dics，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Scienceand Technology，Wuhan 430030，China

ZHANG Weikai，E⁃mail：wk⁃zhang@hotmail.com

ObjectiveTo study the effectivenessand security of glucosamine sulfate combined with etoricoxib in the treatment of knee osteoarthritis.MethodsCases of 150 patients with knee osteoarthritis in Orthopaedic Clinic of our hospital from September 2013 to September 2014 were randomly divided into 3 groups inaccordance with the random number table.The patients in each group were treated with different drugs for 6 weeksand followed upat 2ndand 6th week，respectively.The etoricoxib group wasadministered orally with etoricoxib，glucosamine sulfate group was given orally with glucosamine sulfate，and combination group was given orally with etoricoxiband glucosamine sulfate.Western Ontarioand McMaster Universities （WOMAC）osteoarthritis index was used to evaluate the effectiveness.Adverse reactions during the treatment were recorded.ResultsEleven patients withdrew from the study due toadverse reactions，6 cases were lost，and 133 cases completed the testand had complete follow⁃up data，including 44 cases in etoricoxib group，43 cases in glucosamine sulfate group，and 46 cases in combination group.After 2 weeks，effectiveness ofboth etoricoxib groupand combination group were more satisfactfory than that pre⁃treatment（P＜0.05），whereas glu⁃cosamine sulfate group had no improvement compared to pre⁃treatment（P＞0.05）.Effectiveness in combination group was more satisfactory than etoricoxib group（P＜0.05）.Adverse reactions occurred in 5 cases.After 6 weeks of treatment，effectiveness inall 3 groups were significantlybetter than that of pre⁃treatment（P＜0.05）.Ef⁃fectiveness in combination group was significantlybetter than that in etoricoxib groupand glucosamine sulfate group（P＜0.05），and effectiveness in glucosamine group wasbetter than that in etoricoxib group（P＜0.05）.Six cases ofadverse reactions were recorded.ConclusionGlucosamine sulfate combined with etoricoxib shows ex⁃cellent curative effects on knee osteoarthritis with rapid reliefand good security than etoricoxibor or glucos⁃amine sulfate usedalone，and worthwhile for spreading in clinical practice.

Osteoarthritis，knee；Drug therapy，combination；Etoricoxib；Glucosamine sulfate

10.3969/j.issn.1674⁃8573.2016.03.011

国家自然科学基金（31070831）

430030武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科（印卫锋、李文凯、李兴艳、郭风劲、张伟凯），甲乳外科（陈苏）

张伟凯，E⁃mail：wk⁃zhang@hotmail.com

2016⁃02⁃29）