减重手术治疗肥胖患者非酒精性脂肪性肝病的研究进展*

潘艺嘉 综述，汪志红审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆400016）

减重手术治疗肥胖患者非酒精性脂肪性肝病的研究进展*

潘艺嘉 综述，汪志红△审校
（重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆400016）

肥胖症；体重减轻；脂肪肝，酒精性；综述

随着肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liverdisease，NAFLD）的发病率越来越高，普通成人的患病率超过20%［1］。肥胖可导致胰岛素抵抗进而促进脂肪分解，使更多的游离脂肪酸进入肝细胞［2］，增加肝脏脂肪沉积，NAFLD的发病率相应增加。据相关大型研究显示，在肥胖成人中NAFLD患病率高达80%～90%［3］。NAFLD患者发生心血管疾病、肝纤维化、肝癌等风险较健康人明显增加，死亡率随之增高［4-6］。

NAFLD的治疗主要有减轻体质量［1，7］、改善胰岛素抵抗等。通过生活方式干预和药物难以快速、有效地减体质量且存在体质量反弹等风险。胰岛素增敏剂虽能改善脂肪变性，但要使炎症消失，还需要确保体质量降幅大于10%［8］。而减重手术能够快速、持久地减体质量，同时改善胰岛素抵抗，故成了大多数病态肥胖患者的选择。本文就减重手术治疗肥胖患者NAFLD的疗效进行综述。

1　减重手术的概况

减重手术历经几十年发展出现了多种术式，目前普遍被接受的有以下3种：Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）、袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）、可调节胃绑带术（adjustable gastric handing，AGB）。减重手术后患者体质量明显下降，心理状况和身体形象得到改善，糖尿病、高血压、高脂血症等肥胖相关并发症也得到缓解，长期随访发现术后患者死亡率下降，寿命延长［9-10］。

2　减重手术治疗NAFLD的疗效

2.1肝功能改善肥胖常伴随转氨酶升高，并可进展为NAFLD等慢性肝脏疾病［11］。肥胖患者血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）与肝内三酰甘油含量独立相关，并可作为NAFLD程度的预测指标［12］。减重手术后ALT明显下降并维持至术后5年［13］。Moschen等［14］发现，术后ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（γgammaglutamyl transferase，γGT）等肝功能指标显著改善，术前30例患者中有7例ALT升高，术后1年只有1例升高（ALT由术前35.1U/L降至20.8U/L）。此外，瑞典一项大型前瞻性研究显示，常规治疗组ALT、AST无明显变化，而手术组ALT、AST明显下降［15］。在转氨酶下降的同时γGT也得到改善，术后2年γGT由42.05U/L降至20.11 U/L［16］，以上研究均提示，肥胖患者接受减重手术后转氨酶及γGT明显下降，肝功能改善，见表1。

表1　纳入研究患者减重手术前后肝功能情况（±s）

表1　纳入研究患者减重手术前后肝功能情况（±s）

注：BMI为体质量指数。

371 30 18研究Mathurin等［13］Moschen等［14］Furuya等［16］n 50.0±7.6 42.6±0.7 51.7±7.0 BMI（kg/m2）术前术后37.7±8.4 33.8±0.9 32.4±6.0 30.1±21.7 35.1±5.6 28.2±21.1 ALT（U/L）术前术后22.8±14.1 20.8±1.6 21.8±14.5 39.9±42.4 34.5±4.0 42.05±26.1 γGT（U/L）术前术后29.2±32 21.8±3.2 20.1±11.2

2.2脂肪含量降低NAFLD被定义为除外饮酒及其他明确的损肝因素所导致的过多脂肪在肝脏沉积。多旋回波序列磁共振（Multi-echoMRI）是评估肝脏脂肪含量无创且精确的指标，其中Multi-echoMRI脂肪评分及Folch评分与脂肪变性的等级呈正相关。研究显示，与对照组比较，肥胖患者的脂肪变性增加，在减重手术后Multi-echoMRI脂肪评分得到改善且Folch评分下降［17］。Kral等［18］发现无论男性还是女性在接受减重手术后体脂及脂肪细胞质量均明显减少，故减重手术可以减轻肥胖患者脂肪沉积、改善脂肪变性。

2.3NAFLD组织学改善肥胖患者接受减重手术后NAFLD得以改善不仅表现在实验室指标中肝功能好转及影像学上肝脏脂肪含量降低，同时，肝活检作为评估肝脏疾病的“金标准”也得以体现。研究发现，减重手术后经肝活检证实肝脂肪变性、小叶或汇管区炎症和肝纤维化得到缓解［19］，术后随访无一例病例脂肪变性加重［16，20］。Mathurin等［13］在一项大型前瞻性研究中共纳入381例重度肥胖患者行减重手术，术后5年肝脂肪变性从37.4%降至16.0%，NAFLD活动度积分（NAS）从1.97降至1，气球变性从0.2降至0.1，疑诊或确诊的NASH （NAS≥3）从27.4%降至14.2%，几乎所有重度肥胖患者在减肥术后5年均处于一个低等级的NAFLD水平。Furuya等［16］发现，减重手术后NAFLD的组分显著改善，术后89%的脂肪变性消失，75%的肝纤维化消失，50%的肝气球样变消失。一项新近的研究结果与之类似，160例肥胖患者接受减重手术并进行双盲肝活检，术后平均31个月脂肪变性及肝小叶炎症治愈率均为75%，脂肪肝治愈率达90%，不同阶段的肝纤维化治愈率为53%，余下3%的患者得到改善［21］。可以看出，术后大多数患者的脂肪变性、脂肪肝得到缓解，更重要的是2～3级的肝纤维化治愈或缓解率达60%。一项纳入15个研究、766个肝活检配对样本的荟萃分析同样也证实了该结论，减重手术后脂肪变性、脂肪肝、肝纤维化的缓解率分别为91.6%，81.3%和65.5%，非酒精性脂肪性肝炎的治愈率达69.5%，术后大部分患者的NAFLD完全缓解，炎症和肝纤维化进展的风险达到最小［22］。总之，肥胖合并NAFLD患者在减重手术后NAFLD组织学得到明显改善。

3　不同减重手术对NAFLD的作用

众多研究显示，减重手术后NAFLD得到改善，那么，不同手术方式是否会影响其结果呢？Caiazzo等［23］在一项前瞻性研究中比较了不同手术方式对NAFLD的疗效，该研究共纳入1 236名肥胖患者，分为RYGB组（n=681）和AGB组（n=555），术前RYGB组的BMI值更大、NAFLD程度更严重，而术后5年RYGB组比AGB组体质量下降更显著，两组患者的NAFLD参数均改善（P＜0.001），且RYGB组改善更早、更显著。因此，RYGB 较AGB在改善NAFLD方面更具优越性。美国代谢与减重手术中心则比较了RYGB和SG对NAFLD的疗效，研究发现RYGB组体质量减轻更显著，NAS的各项参数明显改善，而SG组只有脂肪变性和总的NAS评分改善；在肝纤维化方面两组均改善且RYGB组获益更大，因此，RYGB在改善NAFLD方面优于SG［24］。

4　减重手术改善NAFLD的相关机制

4.1体质量减少减质量被认为是目前治疗NAFLD最有效的方法［7］。长期稳定的减质量能够增强脂肪细胞功能，改善胰岛素抵抗和代谢综合征，减轻炎症状态，促进内脏脂肪减少，从而改善肥胖及NAFLD。

4.2胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗可增强外周组织脂肪分解和肝脏脂肪酸的摄入，与线粒体功能不全、脂质过氧化及能量稳态失调等密切相关。其作为脂代谢紊乱的重要因素，贯穿于肥胖型NAFLD的发生、发展过程，因此，减轻胰岛素抵抗成为NAFLD治疗的重点。在减重手术后患者体质量减轻、炎症细胞因子减少，胰岛素抵抗减轻，外周组织对胰岛素的敏感性增加，使脂肪组织分解减少、肝脏脂肪酸摄入及脂肪堆积相应减少，从而改善NAFLD［25］。

4.3炎症因子减少肥胖常伴随慢性低度炎症，使脂肪分解及三酰甘油合成增加，导致肝细胞中脂肪沉积异常［26］，减重手术后白介素-18，C反应蛋白和肿瘤坏死因子α等水平降低，脂肪组织内巨噬细胞浸润减少，胰岛素抵抗改善［27-28］。

4.4脂代谢改善代谢综合征的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、γGT持续升高半年以上即可诊断为NAFLD［1］。血脂异常作为代谢综合征的重要组分，在NAFLD中扮演着重要角色，而减重手术后低密度脂蛋白胆固醇C、三酰甘油、载脂蛋白（a）下降，脂代谢改善［29］。

4.5脂联素增加脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性蛋白质，其水平降低与胰岛素抵抗和高脂血症有关，NAFLD患者中脂联素水平降低［30］，而RYGB术后脂联素水平升高、胰岛素敏感性增加［31］。

4.6胃道激素改变RYGB术后神经肽YY和胃泌酸调解素增加、胃饥饿素减少，进而抑制食欲、减少能量摄入［32］，术后还作用于内源性胰岛素轴促进肠促胰岛素的分泌，其中胰高血糖素样肽-1可抑制胰高血糖素产生，抑制胃排空。此外，RYGB还可调节与肥胖相关的肠道微生物群［33］，可能与胰岛素抵抗减轻有关。

5　小结

NAFLD患者发生肝硬化、肝癌和心血管疾病的风险较健康人明显升高，减轻体质量是目前有效的治疗方法，但生活方式干预及药物治疗的疗效欠佳且难以维持，减重手术为患者带来了新的曙光。大量研究显示，肥胖患者接受减重手术后体质量长期控制良好，大多数患者的脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化得到改善或完全缓解，因此，肥胖及NAFLD得以改善［13，16，24-22］。但是，现有研究存在样本量小、术前BMI及肝脏疾病的严重程度不同、术后肝活检时间不一致等偏倚。鉴于此，关于减重手术治疗NAFLD的效果及安全性还需要高质量、大样本、多中心的长期随访研究进一步验证。随着腹腔镜微创技术的不断发展，减重手术将为治疗NAFLD患者带来更大的前景，同时，深入研究其相关机制可能有助于新靶点药物的研发。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.019

A

1009-5519（2016）08-1176-03

国家临床重点专科建设项目（2011）；重庆市科委基金资助项目（tc2012jjA0225225）；重庆市卫生局基金资助项目（2011-2-062）。

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（2016-01-04）