维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值meta分析

2016-09-05王东梅周向东重庆医科大学附属第二医院呼吸内科重庆400010

现代医药卫生 2016年8期

王东梅，周向东（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆400010）

·论著·

王东梅，周向东△
（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆400010）

目的系统评价维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值，为临床治疗提供循证参考。方法输入关键词，利用计算机检索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、维普数据库、万方数据库，对纳入的随机对照试验（RCT）进行文献质量评价，采用Rev Man 5.2统计软件进行分析。结果纳入11项RCT，合计1 357例患者。meta分析结果显示，观察组的第一秒用力呼吸容积（FEV1）占预计值百分比（FEV1%）较对照组显著提高，FEV1%合并效应量均数差（MD）（95%CI）为9.78［7.30，12.26］，经Z检验，差异有统计学意义（Z=7.73，P＜0.01）；观察组的FEV1占用力肺活量（FVC）的百分比即FEV1/FVC较对照组也有所提高，FEV1/FVC合并效应量MD（95%CI）为0.09［1.63，18.55］，经Z检验，差异有统计学意义（Z=2.34，P=0.02）；观察组慢性阻塞性肺病评估测试（CAT）评分较对照组显著降低，CAT评分合并效应量MD（95%CI）为-5.16［-5.81，-4.52］，经Z检验，差异有统计学意义（Z=15.78，P＜0.01）；观察组较对照组痰量减少，痰量合并效应量MD（95%CI）为-6.60［-7.27，-5.93］，经Z检验，差异有统计学意义（Z=19.39，P＜0.01）；观察组血清25（OH）D水平较对照组显著提高，其合并效应量MD（95%CI）为13.87［11.84，15.90］，经Z检验，差异有统计学意义（Z=13.37，P＜0.01）。结论补充维生素D能更好地改善患者肺功能、健康状况，减少临床症状，提高血清25（OH）D水平。但受纳入研究质量和设计方法学的限制，该结论需大样本、高质量的RCT进一步验证。

Meta分析；维生素D；肺疾病，慢性阻塞性；痰

【Abstract】Objective To systematically assess the application value of vitamin Dsupplements in the treatment of chronicobstruc tivepulmonary disease（COPD）toprovideevidence-based reference forclinical treatment.M ethods The Medline，EM Base，PubMed，Cochrane library，CNKI，VIPdatabase and Wan Fang databases were retrieved by entering the keywords.The included randomized controlled trails（RCTs）were performed the literature quality assessment and analyzed by adopting the RevMan 5.2 software.Results Eleven randomized controlled trials（RCTs）were included，including 1 357 patients.Themeta analysis results demonstrated that FEV1%in the observation group was significantly increased compared with the control group，themergeeffectsizemean difference（MD）of FEV 1%（95%CI）was 9.78［7.30，12.26］with statistical difference（Z=7.73，P＜0.01）；FEV1/FVCwas also increased compared with the control group，the merge effect size MD（95%CI）was 0.09［1.63，18.55］with statistical difference（Z=2.34，P=0.02）；the CAT scoresin the observation group was significantly decreased compared with the control group，themerge effectsize MD（95%CI）ofCATscorewas-5.16［-5.81，-4.52］with statisticaldifference（Z=15.78，P＜0.00001）；the sputum amount in the observation group was decreased compared with the control group，themerge effectsize MD（95%）of sputum amount was-6.60［-7.27，-5.93］with statistical difference（Z=19.39，P＜0.01；the serum 25（OH）D level in the observation group was significantly increased compared with the control group，itsmerge effect size MD（95%CI）was 13.87［11.84，15.90］with statistical difference（Z=13.37，P＜0.01）.Conclusion Supplementing vitamin D can better improve the pulmonary function and health status，reduces the clinicalsymptomsand increases the level of serum 25（OH）D.Butdue to the limitation of included RCT quality and designmethodology，this conclusion needs the large samples and high quality RCT tobe furtherverified.

【Key words】Meta-analysis；Vitamin D；Pulmonary disease，chronic obstructive；Sputum

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流受限不完全可逆、进行性加重为特征的可以治疗和预防的疾病。临床常见表现为慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难。常用肺功能检测气流受限程度，以第一秒用力呼吸容积（FEV1）占预计值百分比（FEV1%）和FEV1占用力肺活量（FVC）的百分比即FEV1/FVC来评估肺功能，常作为COPD诊断和评估病情严重程度的依据。COPD患者病理生理改变常表现为气道黏液高分泌、纤毛功能失调和气体交换异常等，其中气道黏液高分泌又常与小气道炎性反应有关［1］。有研究报道，维生素D除调节钙磷代谢外，还参与了机体免疫及炎性反应的调节，与自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病等慢性疾病密切相关［2］。有研究证实，在COPD患者中维生素D缺乏十分常见，并且其严重程度与血清25（OH）D缺乏程度呈正相关［3］。虽然有研究报道了补充维生素D在COPD患者中的应用价值，但结果不尽一致。因此，本文收集2012～2015年有关补充维生素D在改善COPD患者肺功能、临床症状、健康状况等方面的临床研究进行统计分析和系统评价，为临床应用提供依据。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1文献检索计算机检索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、维普数据库、万方数据库，检索时限为2012～2015年。英文检索词为“Vitamin D”、“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“RCT”、“placebo”；中文检索词为：“维生素D”、“慢性阻塞性肺疾病”、“随机对照试验”、“安慰剂”。

1.1.2纳入标准（1）研究类型：随机对照试验（RCT）；（2）研究对象：临床上确诊为COPD的患者，诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［1］；（3）干预措施：观察组患者给予常规治疗联合维生素D治疗，对照组患者给予常规治疗；（4）结局指标：主要结局指标包括FEV1%、FEV1/FVC，补充维生素D后慢性阻塞性肺疾病评估测试（COPD assessment test，CAT）评分、痰量；次要结局指标为血清25（OH）D水平。

1.1.3排除标准重复发表的文献、综述、系统评价、动物实验等。未提及随机，结局指标未报道平均数与标准差的临床试验。

1.2质量评价与数据提取评价纳入研究时采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版［4］，文献质量评价包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚及其他偏倚等6个方面，具体偏倚内容如下。选择性偏倚包括随机序列的产生、分配隐藏方法；实施偏倚及测量偏倚包括是否采用盲法及其他潜在因素；失访偏倚包括是否报道退出、失访或死亡人数；发表偏倚为是否只选择阳性结果报道等；若完全满足则文献质量为A级，偏倚小。以上6方面偏倚内容中，若完全满足评价标准则文献质量为A级，偏倚小；若1个偏倚内容完全满足或6个偏倚内容部分满足标准为B级，存在相应偏倚风险；其中一个偏倚内容或多个偏倚内容完全不满足为C级，存在高度偏倚风险；完全不满足为D级，予以排除。

由2位评价员分别阅读文章的题目与摘要，严格按照排除和纳入标准进行文献筛选后，阅读可能符合纳入标准的全文，最后确定纳入文献。然后2位评价员对纳入的文献质量评价结果进行核对，意见不一致时进行讨论或听取第三方意见。内容包括（1）文献基本信息：题目、时间、作者、是否全文等；（2）文献特征：研究类型、基线相似性、随机序列产生方法、分配隐藏方法、盲法等；（3）措施干预；（4）结局指标：纳入研究报道的所有主要和次要结局指标；（5）研究结果：定量结果、不良反应、定性结果。

1.3统计学处理采用Cochrane协作网提供的R evMan 5.2（R eview Manager）软件进行meta分析，效应量的统计与描述：计数资料采用相对危险度（risk ratio，RR）及其95%可信区间（95%CI）表示，计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

检验纳入研究异质性时，当P＜0.05时，表示各研究间存在异质性，同时用I2进行异质性严重程度分析，当I2＞50%提示存在较严重的异质性，选用随机效应模型分析，若临床研究间异质性过大，无法判断异质性的来源，则做一般的统计描述；当P≥0.05、I2≤50%时，说明研究间无异质性，选用固定效应模型。

2　结果

2.1纳入研究的基本信息依据检索策略进行文献检索，共检索出文献222篇，通过阅读题目和摘要进行初筛，排除文献211篇；阅读可能纳入的文献全文，最终纳入11篇RCT［5-15］，共1 357例患者，纳入研究中最多有292例，最少有36例，疗程为6周至1年，见表1。

2.2纳入研究的质量评价对纳入的11项临床研究采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版进行文献质量评价，见表2。

2.3meta分析结果

2.3.1FEV1%共有6项研究［5、9-10、13-15］报道了补充维生素D后观察组与对照组FEV1%结果，总共518例，观察组261例，对照组257例。其中观察组补充维生素D后与对照组比较，异质性检验中，I2=94%，P＜0.01，说明各研究组间存在异质性，选用随机效应模型。meta分析结果显示，FEV1%合并效应量MD（95%CI）为9.78［7.30，12.26］，经Z检验，两组差异有统计学意义（Z=7.73，P＜0.01）。结果大于0，观察组较对照组FEV1%明显提高，说明补充维生素D后可明显改善患者肺功能。

2.3.2FEV1/FVC FEV1/FVC常作为诊断COPD的依据，也可用于患者肺功能的评价。共有3项研究［9、14、15］报道了FEV1/FVC结果，总共238例，其中观察组119例，对照组119例。观察组补充维生素D后与对照组比较，经异质性检验，I2=98%，P＜0.01，各研究组间有异质性，选用随机效应模型。meta分析结果显示，FEV1/FVC合并效应量MD（95%CI）为10.09［1.63，18.55］，经Z检验，两组差异有统计学意义（Z=2.34，P=0.02）。结果大于0，说明与对照组比较，补充维生素D可提高观察组FEV1/FVC，显著改善患者肺功能。

2.3.3CAT评分有2项研究［11，12］报道了CAT评分，总共382例，其中观察组190例，对照组192例。meta分析结果显示，观察组补充维生素D后与对照组比较，经异质性检验，I2=0%，P=0.98，2项研究间无异质性，用固定效应模型。CAT评分合并效应量MD（95%CI）为-5.16 ［-5.81，-4.52］，经Z检验，两组差异有统计学意义（Z= 15.78，P＜0.01）。结果小于0，说明补充维生素D后可降低CAT评分，改善患者生活质量。

表1　纳入研究文献的基本信息

表2　纳入研究文献的质量评价

2.3.4痰量咳痰常为COPD患者临床表现之一，可将日排痰量作为评价COPD治疗效果的指标之一。有2项研究［12-13］报道了患者日排痰量，总计412例，其中观察组208例，对照组204例。meta分析结果显示，观察组补充维生素D后与对照组比较，经异质性检验，I2=76%，P=0.04，说明存在异质性，采用随机效应模型。痰量合并两组效应量MD（95%CI）为-6.60［-7.27，-5.93］，经Z检验，两组差异有统计学意义（Z=19.39，P＜0.01）。结果小于0，说明补充维生素D可减少患者日排痰量。

2.3.5血清25（OH）D水平有6项研究［6-8、10、13、14］报道了补充维生素D后患者血清25（OH）D水平，总共770例，其中观察组389例，对照组381例。meta分析结果显示，观察组补充维生素D后与对照组比较，经异质性检验，I2=97%，P＜0.01，说明存在异质性，采用随机效应模型。血清25（OH）D合并效应量MD（95%CI）为13.87 ［11.84，15.90］，经Z检验，两组比较，差异有统计学意义（Z=13.37，P＜0.01）。结果大于0，说明补充维生素D后观察组血清25（OH）D水平较对照组明显提高。

2.4发表偏倚分析采用漏斗图对纳入研究文献进行发表偏倚分析，以合并效应量MD为横坐标，其MD的自然对数的标准误差（SE）为纵坐标。由于受各研究观察指标的限制，只有FEV1%和血清25（OH）D可绘制漏斗图。按所选研究数据绘制的漏斗图中，以FEV1%和血清25（OH）D水平为指标，使用Rev Man 5.2软件对纳入研究绘制倒漏斗图，见图1、2。结果显示，FEV1%和血清25（OH）D水平倒漏斗图左右基本对称，提示无明显发表偏倚，结果较可靠。

图1　COPD患者使用维生素D联合常规治疗对FEV1%的影响漏斗图

图2　COPD患者使用维生素D联合常规治疗血清25（OH）D水平的漏斗图

3　讨论

COPD患者临床症状常表现为呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰等，肺功能常是COPD临床诊断的“金标准”。若患者出现以上临床症状，加上危险暴露因素（吸烟、雾霾等），结合肺功能检查，可考虑COPD。虽然临床上可采用药物、康复训练、外科肺减容术、氧疗、避免接触暴露因素、姑息治疗、终末期护理和临终关怀等治疗方法，但药物仍是有效治疗COPD的主要措施。本文对常规药物联合补充维生素D治疗COPD与仅常规药物治疗COPD的疗效进行meta分析，客观评价了补充维生素D 对COPD患者疗效的影响。观察组与对照组比较，补充维生素D后可改善患者肺功能，体现在FEV1%及FEV1/FVC 2个结局指标上；改善患者临床症状及生活质量，体现在CAT评分及痰量上；次要指标为提高血清25（OH）D水平。

综上所述，补充维生素D可以改善患者肺功能、临床症状及生活质量。但关于是否可以减少患者急性加重次数，并降低住院率及死亡率，延后急性加重首次发作时间，因只有个别研究报道和未做统计学数据处理，未能做系统评价。由于纳入的9项研究均未详细描述随机方法的产生，8项研究试验实施过程中未描述是否实施分配隐藏，故存在高度选择性偏倚风险，7项研究均不清楚是否实施盲法，故存在高度的实施偏倚和一定的局限性。检索文献的语种为中文和英文，对于未发表的阴性结果及正在进行的临床试验未能收集数据，故存在一定的发表偏倚风险。由于受限于目前的临床试验及部分纳入研究的质量，因此，更为可靠的评价需要更多大样本、高质量临床试验的进一步验证。

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M eta analysison application value of vitam in D in treatmentof COPD

Wang Dongmei，Zhou Xiangdong△（Department of Respiration，Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.010

1009-5519（2016）08-1146-04