高容量血液滤过联合前列地尔对重症急性胰腺炎血管活性物质的影响及临床疗效

2016-09-02高咏梅刘云峰

河北医科大学学报 2016年6期

关键词：比值胰腺胰腺炎

高咏梅，刘云峰

(1.河北北方学院附属第一医院消化内科，河北张家口 075000;2.河北北方学院附属第一医院急诊科，河北张家口 075000)

·论著·

高容量血液滤过联合前列地尔对重症急性胰腺炎血管活性物质的影响及临床疗效

高咏梅1，刘云峰2

(1.河北北方学院附属第一医院消化内科，河北张家口 075000;2.河北北方学院附属第一医院急诊科，河北张家口 075000)

目的观察高容量血液滤过(high volume hemofihration，HVHF)联合前列地尔治疗重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)的效果以及对血浆内皮素(endothelin，ET)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)和ET/CGRP比值的影响，探讨二者对SAP微循环的作用。方法SAP患者60例随机分为观察组和对照组，2组均给予常规和HVHF治疗，观察组在此基础上联合前列地尔治疗,比较2组治疗前后血浆ET、CGRP以及ET/CGRP比值的变化，并观察临床疗效及安全性。结果2组治疗后ET、ET/CGRP比值均显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。2组间和治疗前后CGRP差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组总有效率及临床疗效均高于或优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论对SAP患者实施HVHF联合前列地尔治疗，临床疗效更显著，ET、ET/CGRP比值降低更显著，从而推测前列地尔可通过改善胰腺的微循环障碍提高对SAP的疗效。

胰腺炎，急性坏死性；高容量血液滤过；前列地尔

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.021

重症急性胰腺炎(sever acute pancreatitis,SAP)病情重、进展迅速，常发生全身炎症反应综合征，早期即可发展为多器官功能障碍综合征，病死率高达30%[1]。SAP的病理机制较为复杂，胰腺微循环障碍越来越受到关注，被认为是 SAP 的启动因子，并作为一种持续性损害机制贯穿于急性胰腺炎的整个进程，因此改善胰腺微循环可以阻断SAP病情加重，对SAP的治疗具有重要意义。研究表明血浆内皮素(endothelin，ET)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)及ET/CGRP比值参与了胰腺的微循环障碍[2]。本研究旨在观察高容量血液滤过(high volume hemofihration，HVHF)联合前列地尔治疗SAP的效果以及对血浆ET、CGRP和ET/CGRP比值的影响。报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2015年5—12月河北北方学院附属第一医院治疗的SAP患者60例，发病距就诊时间6～48 h。将所有患者随机分为观察组和对照组各30例。观察组男性19例，女性11例，年龄22～70岁，平均(48.9±2.2)岁，APACHEⅡ评分(15.5±5.2)分；对照组男性17例，女性13例，年龄23～72岁，平均(49.4±1.7)岁，APACHEⅡ评分(15.1±3.6)分。2组性别、年龄、APACHEⅡ评分差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

SAP的诊断标准参照2014年中华医学会外科学会胰腺外科学组制定的《急性胰腺炎诊治指南》[3]。排除标准：合并胰腺恶性肿瘤、终末期肾脏疾病及慢性心肺基础疾病的患者；妊娠及哺乳期妇女；发病至入院时间超过48 h、入院即需急诊内镜或外科手术治疗者。

本研究经医院医学伦理委员会通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法2组均给予常规综合治疗，包括心电监护、吸氧、禁食水、胃肠减压、液体复苏、抗生素控制感染、生长抑素静脉持续泵入、肠内外联合营养支持、解痉止痛等，并发急性呼吸窘迫综合征者行呼吸支持治疗，并发胸腹腔积液者及时引流等。

2组均实施HVHF治疗，在发病72 h内经颈内静脉或股静脉置管建立血液通路，应用德国产 Prismaflex系统、型号P/N 113080血液净化机，使用AN69ST膜材滤器，温度设置40 ℃，碳酸氢钠以120～180 mL/h速度输入，血流量250～300 mL/min，应用前后稀释各50%的方式，置换液总量2～3 L/h,血液持续净化时间为12～24 h，每12 h更换滤器，出现凝血立即更换，应用枸橼酸联合葡萄糖酸钙局部抗凝。

观察组在上述治疗基础上联合前列地尔注射液(哈尔滨誉衡药业股份有限公司)10 μg加入5%葡萄糖注射液 100 mL 静脉滴注，1次/d，疗程为7 d。

1.3观察指标入院时及治疗后第7天取空腹静脉血，采用放射免疫法测定血浆ET、CGRP浓度，并计算ET/CGRP比值。试剂盒来源于上海逸峰生物科技有限公司。

1.4临床疗效评价标准[4]临床疗效分为治愈、显效、有效、无效。治愈：临床症状、体征、机体血清淀粉酶水平均恢复正常。显效：临床症状、体征有效缓解，机体血清淀粉酶水平恢复显著。有效：临床症状、体征较入院有所改善，机体血清淀粉酶水平有所降低。无效：临床症状无改善甚至恶化，机体血清淀粉酶水平无变化或增加。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.5统计学方法应用 SPSS 19.0 统计学软件进行统计分析。计量资料比较分别采用成组设计的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.12组ET、CGRP水平及ET/CGRP比值比较治疗前2组ET、CGRP水平及ET/CGRP比值差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后ET、ET/CGRP比值均显著低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组间和治疗前后CGRP差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别ET(ng/L)治疗前治疗后CGRP(ng/L)治疗前治疗后ET/CGRP比值治疗前治疗后观察组129.0±12.683.6±9.0*47.1±3.343.1±2.32.7±1.81.9±0.9*对照组127.0±11.996.2±10.2*46.1±3.441.3±5.32.8±1.52.3±1.9*t0.0484.8650.0430.0450.0673.506P0.4560.0040.2640.8280.5210.001

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.22组临床疗效比较观察组总有效率和临床疗效均高于或优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2　2组临床疗效比较　(n=30，例数)

2.32组不良反应发生率比较观察组出现输液部位血管疼痛3例，头痛2例，头晕1例，不良反应发生率为20.0%(6/30)，不良反应均较轻微，对症治疗后消失。对照组无不良反应发生。观察组不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.629，P=0.031)。

3　讨　　论

SAP的确切发病机制尚不完全清楚，通常认为全身炎症反应综合征、微循环障碍、缺血与再灌注损伤等多种机制参与了SAP的病程。根据胰腺的微循环解剖特征，可知胰腺组织的血供大部分仅由小叶内动脉供应，而小叶内动脉属于终末动脉，这一解剖学特征决定了胰腺对缺血极为敏感[5]。胰腺小叶间动脉括约肌和微血管内皮细胞损伤、血液流变学改变、氧自由基损伤、胰腺微血管痉挛以及通透性的改变、血管活性介质的释放等在胰腺组织微循环障碍发生发展过程中有着重要作用。并且SAP 时微循环障碍的结果不仅造成胰腺组织的缺血坏死，而且可导致全身多个器官的微循环障碍，致使机体重要脏器缺血、缺氧。因此，改变胰腺及胰腺外器官微循环的血流灌注将会有效地改善SAP病程进展。

研究表明，微循环障碍与血管活性介质之间的关系十分密切。存在着相互促进的作用，预示着治疗微循环障碍的同时，针对血管活性介质的相关治疗也同样重要[6]。本研究采用HVHF联合前列地尔治疗SAP，观察血浆ET、CGRP水平及ET/CGRP比值的变化，探讨是否可以通过改变血管活性介质的浓度进一步提高SAP的临床疗效。ET和CGRP是缩血管物质和舒血管物质的代表，对SAP的病情发生发展起重要作用。炎症介质参与整个SAP发展过程，可以加重微循环障碍，导致多器官损伤[7]。ET作为一种炎症介质，是迄今发现的最强的长效缩血管多肽，由SAP时损伤的内皮细胞释放，是促进胰腺微循环障碍的重要因子, 可致胰血管持续痉挛收缩，导致胰腺组织缺血缺氧、氧自由基产生增多，缺血缺氧与氧自由基又促进内皮细胞产生ET，造成恶性循环，并最终导致胰腺细胞坏死。而且ET可使肾脏动静脉强烈收缩，从而降低肾血流灌注引发肾小球缺血坏死及功能障碍，最终导致SAP患者并发急性肾损伤。血清ET水平可以预测急性胰腺炎患者病情的严重程度[8]。而CGRP是迄今为止发现的最强大的内源性血管舒张物质。急性胰腺炎时在ET诱导下CGRP产生增加，拮抗ET的效应，对胰腺微循环具有改善作用，对胰腺组织可能具有一定的保护作用[9]。有研究证实轻症胰腺炎患者CGRP代偿性增加，SAP患者血浆CGRP无明显变化。故轻症胰腺炎患者ET/CGRP比值降低，表明CGRP的作用占优势，具有改善胰腺微循环的作用，而SAP患者ET/CGRP 比值显著增高，表明ET的效应明显强于CGRP 的效应，与胰腺组织的出血坏死密切相关。

应用HVHF不仅能迅速纠正酸碱失衡及电解质紊乱，还能及时清除各种毒素、血管活性物质及炎性因子，减轻全身炎性反应综合征，维持机体内环境的稳定，从而预防多脏器功能衰竭的发生[10-12]。HVHF 允许滤过的相对分子质量一般小于60 000，内皮素是由21个氨基酸组成的多肽，相对分子质量为2 400，CGRP由37 种氨基酸组成，相对分子质量为3 800，都属中分子物质，在可清除的范围之内。本研究对照组治疗后ET、ET/CGRP比值显著低于治疗前(P<0.05)，CGRP与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，说明血液滤过可有效降低ET水平。推测HVHF可清除血管活性物质ET及CGRP，但可能由于SAP时ET明显增高，而CGRP无明显变化，故行HVHF后ET下降更显著，从而降低ET及ET/CGRP比值。

前列地尔联合生长抑素用于治疗SAP，可以增强单纯生长抑素的疗效，安全可靠[13]。前列腺素(prostaglandin，PG)E1具有高效生物活性，可明显扩张血管、抑制血小板聚集、保护血管内皮细胞、改善微循环与组织灌注、减少全身炎症反应等。前列地尔注射液是将PGE1封入直径为0.2 μm的脂微球中，PGE1不易失活，脂微球是理想的药物载体，具有体内靶向分布效果，可将PGE1运送到特定的病变部位，对病变的血管充分发挥药理作用[14-15]。其治疗SAP的机制可能有以下2点：①抑制血小板聚集和血小板合成血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)，防止血栓形成，并保持体内TXA2/PGI2平衡的功能，从而改善胰腺微循环，还可抑制血管平滑肌细胞游离钙离子，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，缓解胰腺损伤小血管痉挛，改善胰腺血流。②保护细胞膜及细胞器的稳定性，有效防止胰腺分泌；稳定腺泡内多种消化酶的释放，阻止胰腺溶解及破坏；抑制多种外源性与内源性刺激引起的胰腺分泌，缓解胃酸对胰腺外分泌的刺激作用；稳定腺泡内溶酶体膜，抑制细胞内胰酶激活，减轻或中止对胰腺的病理损害[16]。

本研究观察组采用HVHF联合前列地尔治疗后，ET、ET/CGRP比值比对照组降低更显著(P<0.05)，说明前列地尔也可有效降低ET水平；并且总有效率显著高于对照组(P<0.05)，提示前列地尔具有缓解SAP病情、提高SAP疗效的作用。机制可能为ET是由血管内皮细胞产生的一种极强的缩血管物质，组织缺血、缺氧会时刻刺激ET的释放与表达，而使用前列地尔可改善微循环，维持胰腺相对正常的血供，因此使ET分泌减少，ET水平的降低可进一步改善急性胰腺炎机体内的微循环障碍，减少胰腺及胰外器官的损伤，从而减轻疾病的炎症反应，阻止疾病的进一步发展，形成良性循环。前列地尔在使用过程中部分患者可出现静脉注射局部血管疼痛和头痛、头晕症状，但减慢滴速及局部敷药后均好转，无其他严重不良反应，故不良反应发生率虽与对照组差异有统计学意义，但在临床中不影响使用。

综上所述，HVHF联合前列地尔能明显增强SAP的临床疗效，可能是在不同环节上抑制SAP病变的进展并改变血管活性物质的浓度，从而改善SAP的微循环障碍，因此可在临床治疗中推广应用。在使用前列地尔的过程中宜选择粗大静脉输注，输注前后给予生理盐水冲管等护理措施，以减少前列地尔的不良反应，确保用药安全。

[1]张延蕊,邵南齐.床边血滤对治疗重症急性胰腺炎的临床意义[J].临床医学,2015，35(5)：7-8.

[2]王鑫,王营.重症急性胰腺炎早期血管活性物质的变化及意义[J].放射免疫学杂志,2013,26(1): 7-9.

[3]中华医学会外科学分会胰腺外科学组.急性胰腺炎诊治指南(2014版) [J].中华消化外科杂志,2015，14(1)：1-5.

[4]杜华晟,程海,腊岩,等.血液净化联合加贝酯治疗重症急性胰腺炎的临床疗效观察[J].中国当代医药,2015，22(27)：33-35，38.

[5]宋贺超,刘瑞霞,齐文杰.急性胰腺炎胰腺微循环障碍的发生机制及治疗[J].中华胰腺病杂志,2015，15(5)：354-358.

[6]邓超.重症急性胰腺炎中微循环障碍的研究进展[J].西南国防医,2015,25(11):1266-1268.

[7]侯斐,刘瑞霞,阴赪宏.炎症介质在急性胰腺炎微循环障碍中的作用[J].临床和实验医学杂志,2015，14(16)：1399-1401.

[8]赵若愚，鲍逸民.急性胰腺炎患者血清内皮素和炎性细胞因子水平测定的临床意义[J].中国血液流变学杂志,2014,24(2): 243-245，254.

[9]李清福.吴茱萸次碱对急性胰腺炎的保护作用及其作用机制研究[D].长沙：湘雅医院,2014：1-43.

[10]王华丽,肖江华.生长抑素联合前列地尔治疗重症急性胰腺炎126例疗效分析[J].中国医药指南,2015,13(30):18-19.

[11]王佳,余毅.重症急性胰腺炎的持续肾脏替代治疗[J/CD].中华临床医师杂志：电子版,2015,9(13):2460-2463.