不稳定心绞痛患者C反应蛋白与斑块成分关系的探讨

吴会香，张　双，刘连元，王文广，谭　强*，刘淑华

(1.河北省秦皇岛市骨科医院心内科，河北 秦皇岛 066000;2.河北省秦皇岛市第一医院心内科，河北 秦皇岛 066000)



·论著·

不稳定心绞痛患者C反应蛋白与斑块成分关系的探讨

吴会香1，张双2，刘连元2，王文广2，谭强2*，刘淑华2

(1.河北省秦皇岛市骨科医院心内科，河北 秦皇岛 066000;2.河北省秦皇岛市第一医院心内科，河北 秦皇岛 066000)

目的分析冠心病不稳定心绞痛患者血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)浓度与血管内超声发现的斑块成分的相关性。方法回顾性研究不稳定心绞痛患者43例。应用血管内超声及虚拟组织学分析罪犯血管处斑块成分，并据此分为薄纤维帽斑块组(n=19)及稳定斑块组(n=24)。采用酶联免疫吸附测定法检测血清CRP，研究CRP与斑块成分的相关性。结果与稳定斑块组比较，薄纤维帽斑块组最小管腔直径、外弹力膜面积、最小管腔面积差异无统计学意义；但薄纤维帽组斑块负荷较稳定斑块组显著增大(P<0.05)。虚拟组织学发现，薄纤维帽组纤维组织比例较稳定斑块组减少(P<0.05)；而薄纤维帽组坏死核心比例较稳定斑块组明显增加(P<0.05)。Spearman相关分析显示，CRP水平与纤维组织比例呈负相关(rs=-0.411,P=0.009)，CRP水平与坏死核心比例呈正相关(rs=0.421,P=0.005)。结论不稳定心绞痛患者中，薄纤维帽斑块的形成伴随着CRP的增高；CRP水平与纤维组织比例呈负相关、与坏死核心比例呈正相关。

冠心病；C反应蛋白质；超声检查

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.002

冠状动脉不稳定斑块的破裂以及继发的血栓形成是急性冠状动脉综合征的主要发病机制,斑块是否稳定并不取决于斑块的大小，而是取决于其成分[1]。血管内超声是观察斑块形态的主要方法，并能据此指导介入治疗[2-3]。但目前的研究大多采用灰阶超声，存在某些局限性，如不能将脂质与纤维区分开[4]。近年来虚拟组织学的应用解决了这一问题，通过对射频信号的分析，将斑块分为纤维、纤维脂质、坏死核心及钙化组织。应用这一技术，可以准确判断罪犯血管是否存在薄纤维帽斑块(不稳定斑块的主要表现形式)[5]。已有大量证据表明动脉粥样硬化是一个炎症过程，而C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种关键的炎症反应因子，积极参与斑块的进展、破裂[6]。本研究应用血管内超声-虚拟组织学技术分析罪犯病变处斑块成分，并检测不稳定心绞痛患者血清中CRP水平，通过相关分析判断CRP与斑块成分的关系。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2011年6月—2015年6月河北省秦皇岛市骨科医院与河北省秦皇岛市第一医院行冠状动脉造影确诊冠心病并行血管内超声及虚拟组织学检查的不稳定心绞痛患者43例。除外急性心肌梗死、冠状动脉血管严重钙化或迂曲、肿瘤、既往搭桥手术、既往PCI术者等。根据血管内超声结果分为薄纤维帽斑块组和稳定斑块组。薄纤维帽斑块组19例，男性12例，女性7例，年龄49～75岁，平均(63.35±11.46)岁。稳定斑块组24例，男性9例，女性15例，年龄47～72岁，平均(61.19±10.58)岁。2组年龄、性别、吸烟史、家族史、糖尿病史、高血压史等差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2不稳定心绞痛诊断标准[7]有典型缺血性胸痛，心电图出现短暂或持续的ST段压低≥1 mm或新出现的T波倒置或原倒置的T波假性正常化，不合并肌酸激酶同工酶、肌酸激酶或肌钙蛋白I升高。

1.3方法

1.3.1实验室检查入院后取患者空腹外周血测定总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血糖等生化指标；采用酶联免疫吸附法测定血清CRP，试剂盒购自美国强生试剂公司，严格按照试剂盒说明操作。

1.3.2冠状动脉造影术应用美国GE数字平板心血管造影机(Innovo 2100)，常规经桡动脉或股动脉行选择性冠状动脉造影。采用最少2个相互垂直的投照体位分析血管病变部位和狭窄程度，由2名有经验的介入医生分析造影结果。罪犯血管定义为冠状动脉造影发现的狭窄最严重处并有相应的心电图定位改变。

1.3.3血管内超声及虚拟组织学检查对罪犯血管行血管内超声检查。应用美国Volcano公司血管内超声仪(探头频率20 MHz)。在肝素抗凝(100 U/kg)和冠状动脉内注射硝酸甘油(0.2 mg)后，将2.9F的血管内超声导管通过导引钢丝放至病变远端至少10 mm，应用自动回撤装置，以0.5 mm/s的速度自动回撤至左冠状动脉或右冠状动脉开口。1名经验丰富的医生应用Volcano血管超声工作站行离线分析。

罪犯病变为冠状动脉造影管腔最明显狭窄的部位(最小管腔处)。分别测定最小管腔处血管外弹力膜面积、管腔面积、管腔直径。斑块面积为外弹力膜面积与管腔面积之差，斑块负荷为最小管腔处斑块面积/血管外弹力膜面积[8]。在虚拟组织学模式下，分析最小管腔处斑块成分。将冠状动脉粥样硬化斑块成分分为4种：纤维组织(绿色)，纤维脂质(黄绿色)，钙化组织(白色)，坏死核心(红色)。记录各种斑块成分的比例。

薄纤维帽斑块的判定标准：连续3个虚拟组织学切面中，斑块坏死核心比例超过10%且无明显纤维组织覆盖，斑块负荷大于40%[9]。

1.4统计学方法应用SPSS 17.0软件包进行数据分析。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.12组冠状动脉造影结果比较2组冠状动脉管腔狭窄程度、病变支数差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表12组冠状动脉造影结果比较

组别 例数管腔狭窄程度(%)冠状动脉病变(支数)薄纤维帽斑块组1971.04±8.851.57±0.58稳定斑块组 2469.73±11.441.62±0.73t 0.4110.247P 0.6830.809

2.22组血管内超声及虚拟组织学检查结果比较与稳定斑块组比较，薄纤维帽斑块组最小管腔直径、外弹力膜面积、最小管腔面积差异均无统计学意义(P>0.05)；但薄纤维帽组斑块负荷较稳定斑块组显著增大(P<0.05)。虚拟组织学发现，薄纤维帽组纤维组织比例较稳定斑块组减少，而薄纤维帽组坏死核心比例较稳定斑块组明显增加，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表22组血管内超声及虚拟组织学结果比较

组别例数最小管腔直径(mm)最小管腔外弹力膜面积(mm2)最小管腔面积(mm2)斑块负荷(%)薄纤维帽组192.37±0.4412.23±4.575.79±1.9161.85±8.55稳定斑块组242.25±0.2111.87±2.215.11±1.0156.11±7.40t1.0691.0521.4212.337P0.2920.3030.1640.024组别例数纤维组织比例(%)纤维脂质比例(%)坏死核心比例(%)钙化组织比例(%)薄纤维帽组1946.95±16.0910.39±6.8625.19±11.9912.32±10.17稳定斑块组2459.73±14.4613.17±7.7615.44±11.919.65±7.67t2.6081.1832.4550.798P0.0130.2440.0190.430

2.3CRP与斑块成分的相关性分析薄纤维帽组CRP(0.34±0.12) mg/L，明显高于稳定斑块组的(0.13±0.08) mg/L，差异有统计学意义(t=5.944,P<0.05)。Spearman相关分析显示，CRP水平与纤维组织比例呈负相关(rs=-0.411,P=0.009)，坏死核心比例呈正相关(rs=0.421,P=0.005)。

3　讨　　论

本研究结果显示不稳定心绞痛患者CRP水平与斑块坏死核心比例呈正相关、与纤维组织比例呈负相关。

自上世纪90年代开始，人们认识到炎症是动脉粥样硬化进展的重要机制。随着研究的进展，大量证据表明动脉粥样硬化是慢性的炎症过程，而急性炎症的发生是导致心脏事件的关键因素[10]。炎症因子有多种，CRP是其中最强且临床应用最为广泛。CRP主要在肝脏产生，发生病变的冠状动脉平滑肌细胞内或斑块内也生成CRP[6，11]，并直接参与了动脉粥样硬化的进展。CRP不仅是炎症的指标，它可能也参与了炎症的进程。Cheng等[12]研究分析了581例急性冠状动脉综合征及稳定性冠心病患者的临床预后与CRP的关系，随访1年的结果发现，CRP水平升高(3 mg/L)是预测患者发生主要心血管事件的独立因子。

多项研究探讨了炎症指标与斑块性质的关系[13-14]。但目前国内外得到的结论不尽相同。Siqueira等[14]的研究表明，急性冠状动脉综合征患者斑块主要成分是纤维组织及坏死核心，CRP水平与坏死核心面积无关。而郑婕舒等[7]的研究却表明，急性冠状动脉综合征患者血清超敏C反应蛋白浓度与罪犯病变坏死核心体积绝对值呈正相关。Cheng等[12]研究显示，基线CRP水平与斑块负荷及斑块容量呈正相关，但是与薄纤维帽斑块及冠状动脉的狭窄程度并不相关。本研究结果显示薄纤维帽组CRP显著增高，CRP水平与坏死核心比例呈正相关、与纤维组织比例呈负相关。多个研究得到的差异性结果一方面与入选研究对象的不同有关，另一方面也与方法学的差异有关。如Cheng等[12]的研究并没有采用虚拟组织学分析，而血管内超声包含了非罪犯血管病变的资料。这表明仍然需要更充分的证据论证炎症反应与斑块成分的关系。

很早以前医学界就发现，冠状动脉造影提示的血管病变严重程度并不总是与临床事件相关，某些严重狭窄的血管病变并没有导致严重的心血管事件，而某些轻中度的病变却发生了急性心肌梗死。随着血管内超声研究的深入，人们发现斑块的性质而不是面积决定了患者的预后。不稳定斑块可导致心源性猝死或急性冠状动脉综合征的发生[15]，而稳定斑块一般无临床症状或仅有轻微的心绞痛发作。不稳定斑块的特点为具有大的脂质池、薄纤维帽、内皮下巨噬细胞炎性浸润。虚拟组织学通过对超声射频信号的分析，在计算机上模拟成像，将斑块成分分类，准确率达到90%以上[16]。本研究结果表明，与稳定斑块比较，薄纤维帽斑块中斑块负荷大，含有大量的坏死核心以及相对减少的纤维成分。这种斑块坏死核心更多地与管腔相通，增加了纤维帽破裂、附壁血栓形成的可能性；而2组之间最小管腔直径及最小管腔面积差异无统计学意义，说明血管狭窄程度并不能反映斑块的稳定性。本研究还表明，43例不稳定心绞痛患者中仅有19例经血管内超声证实为不稳定病变。这说明临床症状不能作为判断冠状动脉病变是否稳定的唯一依据。

炎症因子不止CRP一种，已有多项研究探讨了其他炎症因子与斑块不稳定性的关系。杨敏等[17]研究显示CD36水平升高与斑块的易损性相关。Koyama等[6]研究显示IL-6水平升高与薄纤维帽斑块的发生相关。但这些炎症因子尚无法替代CRP，未来仍需要更深入的研究探讨炎症与斑块不稳定的关系。

总之，CRP的升高伴随着不稳定斑块的形成，CRP可能是临床预测斑块不稳定的简单方法。但是由于本研究为回顾性研究、资料不够完整、病例数较少，因此不能纳入其他协同影响因子行多因素分析。另外，本研究只进行了罪犯病变的IVUS检查，对非罪犯病变可能存在的薄纤维帽斑块并未探查，因此也可能会影响结果的分析。

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(本文编辑：刘斯静)

Relationship between C reactive protein and plaque composition in patients with unstable angina pectoris

WU Hui-xiang1, ZHANG Shuang2, LIU Lian-yuan2,WANG Wen-guang2, TAN Qiang2*, LIU Shu-hua2

(1.Department of Cardiology, Orthopedics Hospital of Qinhuangdao City, Hebei Province, Qinhuangdao 066000, China； 2.Department of Cardiology, the First Hospital of Qinhuangdao City,Hebei Province, Qinhuangdao 066000, China)

ObjectiveTo analyze the correlation between the concentration of serum C reactive protein(CRP) and plaque composition in patients with unstable angina pectoris. MethodsRetrospective analyzed 43 patients with unstable angina pectoris were performed. Intravascular ultrasound-virtual histology(VH-IVUS) examination in a culprit lesion was used. Patients were divided into thin-cap fibroatheroma(TCFA) group or stable plague group according to VH-IVUS. Enzyme linked immunosorbent assay was used to detect serum CRP and to study the correlation between CRP and plaque composition. ResultsThere were no diffirence in minimal luman area, minimal luman diameter, external elastic membrane between the two groups. TCFA group had larger plague burden than stable plague group(P<0.05). Virtual histology analysis showed TCFA group had lower fibrous ratio than stable plague group(P<0.05)； and TCFA group had higher necrotic core ratio than stable plague group(P<0.05). Spearman correlation analysis showed that CRP was positively correlated with necrotic core (rs=0.421,P=0.005) and negatively correlated with fibrous tissue(rs=-0.411,P=0.009). ConclusionThe formation of thin fibrous cap was accompanied with the increase of CRP in patients with unstable angina pectoris. serum level of CRP increased in patients with TFCA. The level of CRP was positively correlated with the ratio of necrotic core and negatively correlated with the proportion of fibrous tissue.

coronary disease； C-reactive protein； ultrasound

2016-02-22；

2016-03-30

吴会香(1973-)，女，河北秦皇岛人，河北省秦皇岛市骨科医院主治医师，医学学士，从事心内科疾病诊治研究。

。E-mail:neuqyy@126.com

R541.4

A

1007-3205(2016)06-0625-04