根除幽门螺杆菌在经皮冠状动脉支架植入术后双联抗血小板治疗中的价值

王韶华，李世敬，王　军，王德昭

(1.北京中医药大学附属中西医结合医院，北京市中西医结合医院内镜室，北京 100039；2.北京市门头沟区医院心内科，北京102300；3.首都医科大学附属北京天坛医院心内科，北京 100050)



·论著·

根除幽门螺杆菌在经皮冠状动脉支架植入术后双联抗血小板治疗中的价值

王韶华1，李世敬2，王军2，王德昭3*

(1.北京中医药大学附属中西医结合医院，北京市中西医结合医院内镜室，北京 100039；2.北京市门头沟区医院心内科，北京102300；3.首都医科大学附属北京天坛医院心内科，北京 100050)

目的探讨根除幽门螺杆菌(helicobacter pylori,H.pylori)在经皮冠状动脉支架植入术(percutaneous coronary interventions，PCI)后双联抗血小板治疗中的价值。方法将282例合并H.pylori感染的PCI后患者随机分为A、B、C 3组，125例无H.pylori感染的PCI后患者作为对照组，4组均给予双重抗血小板治疗，B组同时给予泮托拉唑半年治疗、C组同时给予根除H.pylori联合泮托拉唑半年治疗，比较各组消化不良症状、上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage，UGH)及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率。结果消化不良发生率比较，A组>对照组>B组>C组(48.9%vs29.8%vs19.1%vs7.5%，P<0.05)；UGH发生率比较，A组>对照组、B组>C组(16.0 %vs6.5%、7.4%vs1.1%，P<0.05)，对照组和B组比较差异无统计学意义(P>0.05)；4组MACE发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。H.pylori根除失败患者UGH发生率与根除成功患者比较差异无统计学意义(6.67%vs0%，P>0.05))。结论H.pylori感染可增加PCI后双重抗血小板治疗患者1年内消化不良症状和UGH的发生；含泮托拉唑的根除H.pylori方案联合半年的泮托拉唑维持治疗可有效预防和减少上述症状，且不增加患者MACE的发生。但能否通过上述治疗减少MACE的发生需要大样本、长程观察。

幽门螺杆菌；血小板聚集抑制剂；对比研究

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.010

阿司匹林联合噻吩吡啶类药物的双重抗血小板治疗是经皮冠状动脉支架植入术(percutaneous coronary interventions，PCI)后的标准治疗，以预防支架内血栓形成和减少缺血性心血管事件发生。尤其是应用药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)，联合服药至少12个月[1]。然而研究表明，随着双重抗血小板药物的应用，胃肠道尤其是上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage，UGH)的风险也随之增加[2]。目前国内外的临床对策是对上消化道出血高危患者同时加用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)[3]。幽门螺杆菌(helicobacter pylori，H.pylori)是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因子，是上消化道出血的重要危险因素。本研究对PCI术后双重抗血小板治疗患者根除H.pylori后消化不良症状、UGH及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生情况进行初步探讨，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2008年1月—2013年6月在北京市门头沟区医院心内科因不稳定心绞痛接受PCI治疗(DES植入成功)，并在术后常规使用阿司匹林及氯吡格雷进行抗血小板治疗，同时证实H.pylori感染的患者282例，随机分为A、B、C 3组各94例：A组男性55例，女性39例，年龄42～81岁，平均(64.0±9.6)岁；B组男性53例，女性41例，年龄46～79岁，平均(64.9±7.5)岁；C组男性58例，女性36例，年龄45～82岁，平均(62.9±8.4)岁。另选取125例无H.pylori感染患者作为对照组，男性74例，女性51例，平均年龄(63.5±7.9)岁。排除标准：①PCI术后72 h内心源性死亡或脑卒中发作；②有消化性溃疡或消化道出血病史，1年内发作过脑血管意外；③有抗血小板和抗凝药物治疗禁忌证；④有凝血功能障碍和凝血功能障碍相关的的血液病；⑤严重肝肾功能不全，恶性肿瘤患者。4组性别、年龄、病程、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、血小板计数等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究得到医院医学伦理委员会授权，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2方法4组均应用阿司匹林(拜阿司匹灵，德国拜耳公司，100 mg/片)100 mg，1次/d，氯吡格雷(波利维，杭州赛诺菲安万特制药有限公司，75 mg/片)75 mg，1次/d，接受他汀类药物治疗及相关危险因素强化控制(包括戒烟、糖尿病、高血压等)，并服用原有常规药物，如硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及钙离子拮抗剂。B组同时应用泮托拉唑(健朗晨，湖南健朗药业，40 mg/片)40 mg，1次/d治疗6个月。C组同时应用泮托拉唑40 mg，2次/d；阿莫西林克拉维酸钾(君尔清，山东鲁南贝特制药有限公司，200 mg/片)1 000 mg，2次/d；左氧氟沙星(利复星，北京双鹤制药，100 mg/片)250 mg，2次/d。治疗10 d后停用以上3种药物1个月，然后继续泮托拉唑口服40 mg，1次/d，治疗6个月。

1.3观察指标

1.3.1H.pylori检测和根除标准治疗前及停用抗生素及泮托拉唑1个月后复查，均采用13C-UBT检测方法(碳13红外光谱仪，大塚制药株式会社)，DOB值 ≥4判定为阳性，否则为阴性。

1.3.2消化不良症状判定和处理随访1年内每月复诊1次，患者如出现上腹痛或上腹部不适[4]，在排除他汀类药物或抗生素等可能后，判定为抗血小板药物所致消化不良症状。根据情况指导患者如何减轻不适或给予患者心理安抚，如不能耐受不良反应而退出，则记录退出例数及原因。

1.3.3UGH判定和处理随访1年内每月复诊1次，患者发生呕血、黑便或复诊时检测粪便潜血试验(免疫法)连续3次阳性，72 h内胃镜检查。如伴镜下活动性出血、溃疡、黏膜糜烂则判断为UGH。确诊后依据Rockall评分决定是否停用抗血小板药物，若Rockall积分≤4，停用抗血小板药物致死亡的风险比因胃肠道出血死亡风险高，建议继续服用抗血小板药物；若Rockall积分≥5，建议停用阿司匹林和氯吡格雷48 h，同时给予静脉PPI治疗；48 h后如出血停止，重新服用氯吡格雷，2周后加用阿司匹林口服；持续出血者停用所有抗血小板药物，每天评估出血状态，1～2周内加用氯吡格雷[5]。由专科医师决定是否行内镜下止血治疗。记录发生UGH的例数。

1.3.4MACE判定随访1年内发生心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶器官血运重建、支架内狭窄或血栓形成及脑卒中。记录发生MACE例数并作为研究终点。

1.4统计学方法应用SPSS 16.0软件进行统计学处理。计量资料比较分别采用单因素方差分析和q检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.14组消化不良症状、UGH和MACE发生情况比较研究过程中对照组因不能耐受上消化道症状(腹痛)退出1例，有效病例124例；C组因药物不良反应(皮疹)退出1例，有效病例93例。 消化不良发生率比较，A组>对照组>B组>C组(P<0.05)；UGH发生率比较，A组>对照组、B组>C组(P<0.05)，对照组和B组比较差异无统计学意义(P>0.05)；4组MACE发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　4组消化不良症状、UGH、MACE发生情况比较

*P<0.05与对照组比较#P<0.05与A组比较△P<0.05与B组比较(q检验)

2.2H.pylori根除效果与UGH事件发生的关系C组H.pylori根除成功78例，根除率83.9%；随访1年，78例H.pylori根除患者均未发生UGH，15例H.pylori未根除患者中1例(6.7%)发生UGH，其差异无统计学意义(χ2=0.857，P>0.05)。

3　讨　　论

阿司匹林致胃肠道损伤的机制主要有：①局部作用，阿司匹林对消化道黏膜有直接的刺激作用，破坏胃黏膜的保护屏障；②全身作用，也是主要原因，阿司匹林抑制胃黏膜环氧合酶活性，干扰前列腺素合成，从而减少对胃黏膜的保护作用。氯吡格雷并不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合[6]。而H.pylori是通过在胃黏膜的定植，释放大量的尿素酶、蛋白酶、磷脂酶A、毒素等破坏胃黏膜屏障；其还能诱导炎性反应和免疫反应，导致胃黏膜损害，引起上消化道出血。目前认为H.pylori感染和使用阿司匹林是胃黏膜损伤发生的2个独立危险因素。但当两者共存时相互关系复杂，是否有相互促进作用尚存在争议[7]。多数学者认为对于长期服用抗凝和(或)抗血小板治疗的患者，H.pylori感染可增加消化道出血发生的风险，根除H.pylori可以显著降低溃疡和出血的复发[8-9]。本研究表明，在双重抗血小板治疗后，H.pylori感染者消化不良症状和UGH发生要明显高于未感染者，这与国内外多数研究结果相符。本研究还表明，H.pylori感染者使用PPIs维持治疗可减少消化不良症状和UGH发生的风险，如先根除H.pylori治疗再使用PPIs维持治疗则效果更佳，其消化不良症状和UGH发生率甚至低于H.pylori阴性者。另外，本研究显示，虽然H.pylori根除失败患者UGH发生率高于根除成功患者，但其差异无统计学意义，这可能与入选C组的样本量少有关。

目前，关于氯吡格雷与PPIs联合应用的安全性已引起广泛关注，其是否能增加心血管事件的发生仍尚无定论。氯吡格雷是前体药，口服后需在肝脏经细胞色素P450氧化酶系的CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9等氧化为有活性的代谢产物后，才能发挥抑制血小板活性的作用。其中CYP2C19发挥了关键作用，影响患者对氯吡格雷的反应性。而此途径也是部分PPIs的主要代谢途径，如奥美拉唑为CYP2C19，泮托拉唑为CYP2C9，埃索美拉唑和兰索拉唑为CYP3A4，雷贝拉唑为CYP2C19和CYP3A4。所以，与PPIs联合应用后氯吡格雷抗血小板作用的降低，可能与PPIs 竞争酶的结合位点产生抑制作用有关。国内有研究表明，PCI后服用PPIs(尤其是奥美拉唑)可能影响氯吡格雷的治疗效果，增加不良心血管事件的发生率，而服用泮托拉唑影响较小[10]。国外也有研究显示泮托拉唑不会抑制氯吡格雷的抗血小板效应[11]，可能的原因是：①泮托拉唑有独特的硫酸化代谢途径，如果有其他药物与之竞争Ⅰ期代谢，它会进行Ⅱ期途径代谢；②泮托拉唑主要经CYP2C9途径代谢，对 CYP2C19 抑制作用弱。这也是本研究选用泮托拉唑的原因。本研究结果显示，H.pylori感染患者中，A组1年内MACE发生率高于根除H.pylori并维持泮托拉唑治疗的C组和单纯维持泮托拉唑治疗的B组，也高于无H.pylori感染的对照组，其原因可能是A组UGH发生率均高于其他3组，而严重出血与患者的心血管不良事件密切相关[12]。虽然4组间差异均无统计学意义，这至少说明含泮托拉唑的根除H.pylori方案联合半年的泮托拉唑治疗维持不会增加MACE的发生，泮托拉唑是预防PCI术后双重抗血小板治疗所致UGH安全、有效的PPIs药物，这与国内外研究结果相符。

综上所述，H.pylori感染可增加PCI后双重抗血小板治疗患者1年内消化不良症状和UGH的发生；含泮托拉唑的根除H.pylori方案联合半年的泮托拉唑维持治疗可有效预防和减少上述症状，且不增加患者MACE的发生。但能否通上述治疗减少MACE的发生需要大样本、长程观察。

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(本文编辑：刘斯静)

The value of the eradication of helicobacter pylori in the treatment of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary stent implantation

WANG Shao-hua1， LI Shi-jing2， WANG Jun2， WANG De-zhao3*

(1.Department of Endoscopy, Affiliated Hospital of Beijing University of Traditional Medicine, Beijing Hospital of Chinese Traditional And Western Medicine, Beijing 100039， China； 2.Department of Cardiology, Beijing Mentougou District Hospital，Beijing 102300， China； 3.Department of Cardiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

ObjectiveTo investigate the value of the eradication of helicobacter pylori(H.pylori) in the treatment of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary stent implantation(PCI). MethodsAfter PCI, 282 cases withH.pyloriinfection were randomly divided into group A，group B and group C. One hundred and twenty-five patients withoutH.pyloriinfection were treated as control group. All the patients in 4 groups were treated with dual antiplatelet therapy. At the same time group B was treated with pantoprazole for six months, group C was treated withH.pylorieradication and pantoprazole for six months. The symptoms of dyspepsia, upper gastrointestinal hemorrhage (UGH) and major adverse cardiovascular events(MACE)were compared. ResultsFor the incidence of dyspepsia, group A> control group> group B> group C(48.9%vs29.8%vs19.1%vs7.5%,P<0.05)；For UGH incidence, group A> control group, group B>group C(16.0%vs6.5%, 7.4%vs1.1%,P<0.05), difference between the control group and Group B was not statistically significant(P>0.05). For comparing MACE incidence, there were no statistical difference among 4 groups(P>0.05). There was no significant difference in the incidence of UGH in patients with pylori H. eradication failure(6.7%vs0%,P>0.05). ConclusionH.pyloriinfection can increase symptoms of dyspepsia and the incidence of UGH within one year after PCI and dual antiplatelet therapy in patients. TheH.pylorieradication program containing pantoprazole combined with a half year of pantoprazole therapy can effectively prevent and reduce those symptoms, and does not increase the incidence of MACE. However, whether it can reduces the incidence of MACE needs large samples and long-range observation.

helicobacter pylori； platelet aggregation inhibitors; compatrative study

2015-08-31；

2015-11-10

北京市优秀人才培养资助项目(2011D008017000002)

王韶华(1976-)，男，湖南湘潭人，北京中医药大学附属中西医结合医院副主任医师，医学硕士，从事消化系统疾病诊治研究。

。E-mail：dezhao.w@126.com

R541.4

A

1007-3205(2016)06-0655-04