非瓣膜性心房颤动患者接受经皮冠状动脉介入治疗后的抗凝和抗血小板策略

章里西　吴炜　张抒扬



·综述·

非瓣膜性心房颤动患者接受经皮冠状动脉介入治疗后的抗凝和抗血小板策略

章里西吴炜张抒扬

心房颤动；经皮冠状动脉介入治疗；抗凝；抗血小板

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是最常见的心律失常之一，与卒中等栓塞事件的发生直接相关。目前我国30～85岁人群AF的总患病率为0.77%[1]，AF中卒中的相对发生率为17.5%[2]。《2012年欧洲心脏病学会(ESC)心房颤动管理指南》[3]、《2014年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)/美国心律学会(HRS)心房颤动患者管理指南》[4]和《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》[5]均将抗凝作为AF患者管理中最基本的治疗。《2012年ESC心房颤动管理指南》[3]、《2014年AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南》[4]推荐CHA2DS2-VASc评分≥2分的AF患者应接受口服抗凝药(oral anticoagulants，OAC)的治疗。证据最多的药物是维生素K拮抗药(VKA，如华法林)，新型的OAC还包括Xa因子直接抑制药(如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等)以及直接凝血酶抑制药(如达比加群)。

具有经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)指征的患者，为了预防支架内血栓或心肌缺血事件的发生，常规接受双联抗血小板药物治疗，裸金属支架患者疗程至少4周，药物洗脱支架或急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者为6～12个月[6]。在接受PCI的患者中，约5%合并AF并需要长期服用抗凝药物[7]。同时患有这两种疾病的患者，其抗凝和抗血小板方案存在很大的挑战，临床医师需要权衡减低抗凝药剂量可能带来的AF栓塞和支架内血栓风险以及提高抗凝剂量可能带来的出血风险。本文将首先针对指南推荐的传统抗凝方案进行回顾，并对目前已结束或正在进行的新临床研究进行介绍和展望。

1　传统OAC+双联抗血小板的“三联”抗凝方案及当前指南

虽然OAC治疗在防止AF相关缺血及栓塞事件方面优于双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)[8]，但双联抗血小板治疗在平衡患者支架内血栓事件和出血方面却优于华法林+阿司匹林的组合[9]。基于接受PCI的AF原因，传统上会给予接受PCI的AF患者OAC+双联抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)的组合方案，即经典“三联”抗凝方案(三联方案)。但该方案一直以来受到显著增加出血风险的质疑。2015年一项分析指出，在需要长期服用OAC、近期接受PCI的患者中，采用三联方案患者相对双联抗血小板方案的严重出血风险显著提高(RR1.20，95%CI1.03～1.39，P=0.02)[10]，因此建议应尽早停止三联方案。

欧洲心律学会2014年专家共识[11]对于非瓣膜性AF接受PCI的患者，推荐在任何情形之下三联方案不得超过6个月。并提出：(1)对于患有稳定性冠心病的HAS-BLED评分≤2分的AF患者，PCI后应持续4周至6个月的OAC+阿司匹林(75～100 mg、每日1次)+氯吡格雷(75 mg、每日1次)的三联方案治疗，之后减少阿司匹林或氯吡格雷中的一种并维持至总疗程达到12个月；考虑到出血风险的增加，HAS-BLED评分≥3分者三联方案仅持续4周(CHA2DS2-VASc评分为1分者可直接跳过三联方案进入双联阶段)，对全部稳定性冠心病的AF患者推荐终身服用OAC。(2)对于出现ACS的HAS-BLED评分≤2分的AF患者，初始三联方案应持续6个月；若HAS-BLED评分≥3分，则三联方案持续4周。

2　关于新方案的大型临床研究(表1)

目前有关非瓣膜性AF接受PCI患者抗凝方案的研究主要为队列研究，而随机对照试验(RCT)较少。正在开展或已经结束的大部分RCT研究都根据出血问题对传统三联方案进行修正，或缩短三联方案持续时间，或减少三联方案中某个组分，或在三联方案中用被认为更加安全的药物替换某原组分，以期望获得更好的有效性和安全性。

ISAR-TRIPLE研究[12]对三联方案不同持续时间对患者预后的影响进行了分析。该研究于2008年至2013年共纳入614例长期服用OAC，计划置入支架的患者，受试者在服用OAC及阿司匹林治疗的前提下随机分为两组，分别在置入药物洗脱支架后接受6周或6个月的氯吡格雷(75 mg、每日1次)治疗。主要终点是9个月时死亡、心肌梗死、确定的支架内血栓、卒中及TIMI主要出血事件组成的复合终点。次要终点是缺血事件(心源性死亡、心肌梗死、确定的支架内血栓或缺血性卒中)发生率(次要缺血终点)及TIMI主要出血事件发生率(次要出血终点)。结果6周组和6个月组主要终点、次要缺血终点及次要出血终点发生率的差异均无统计学意义。研究提示6周的三联方案并未带来比6个月的三联方案更好的临床结局。

表1　近年关于AF+PCI患者抗凝/血小板方案的大型临床研究

注：a，为预计例数；AF，心房颤动；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；OAC，口服抗凝药；DES，药物洗脱支架；ACS，急性冠状动脉综合征；ISTH，国际血栓及止血学会；CRNM，临床相关非严重出血；MACE，主要不良心血管事件，包括死亡、心肌梗死、支架内血栓或靶血管再次血运重建

2013年《Lancet》公布了WOEST研究[13]的结果。该研究纳入了573例长期服用OAC且置入冠状动脉支架的患者，其中284例接受氯吡格雷+OAC的双联方案，289例接受传统三联方案。研究主要终点是12个月随访期内任何严重程度的出血，研究复合次要终点是死亡、心肌梗死、卒中、靶血管再次血运重建以及支架内血栓。双联方案组和三联方案组患者的出血率分别为19.4%和44.4%(95%CI0.26～0.50，P<0.0001)，在随访期需要至少一次输血的比率分别为3.9%和9.5%(95%CI0.17～0.84，P=0.011)，复合次要终点发生率分别为11.1%和17.6%(95%CI0.38～0.94，P=0.025)。根据该结果，双联方案可显著降低出血风险，而发生血栓事件的风险并不增加。该研究结果对三联方案提出了直接挑战，但有以下几个问题在判读该研究结果时值得商榷：(1)研究中仅69%患者是因AF服用的OAC；(2)入组患者多数接受的是择期PCI(70%～75%)而非直接PCI；(3)次要终点中卒中包括了缺血性卒中和出血性卒中；(4)股动脉入路者达到了74%，入路出血率较高；(5)研究病例数太少，导致无法对两种方案支架内血栓风险以及死亡风险进行有效比较。基于以上原因，欧洲心律学会2014年专家共识[11]暂未支持将双联方案作为一线方案推荐。

MUSICA-2研究[14]则试图探究单独使用双联抗血小板治疗是否可相对减少患有AF(CHADS2评分≤2分)且置入冠状动脉支架患者的出血风险，并确认其预防血栓栓塞事件的效果是否不劣于三联方案。研究预计纳入304例即将接受PCI治疗的中低危AF患者，其中152例接受双联抗血小板治疗(阿司匹林300 mg、每日1次+氯吡格雷75 mg、每日1次)，152例接受三联治疗[VKA，目标国际标准化比值(INR)2～2.5+阿司匹林100 mg、每日1次+氯吡格雷75 mg、每日1次]，随访12个月，主要研究终点为卒中、系统性栓塞事件以及主要不良心血管事件(死亡、心肌梗死、支架内血栓或靶血管再次血运重建)；次要研究终点为随访期间出现的任何临床不良事件[出血和(或)血栓]。该研究按计划于2015年12月完成患者主要终点结果的采集，目前尚未公布结果。

有关新型OAC(NOAC)在接受PCI的AF患者中的运用一直都是很热门的话题。一些NOAC已经显示出了相对于华法林的优势，例如RE-LY研究中达比加群110 mg、每日2次的出血风险明显低于华法林，而150 mg、每日2次的全因卒中及系统性栓塞风险显著低于华法林。但目前尚无大型研究完成了在接受PCI的AF患者中对NOAC与华法林抗栓效能和出血风险的比较。

PIONEER AF-PCI研究[15]首次对NOAC在接受PCI的AF患者中的抗栓效能和出血风险进行探究。该研究选择了利伐沙班作为研究对象。研究入组了2127例患有各型非瓣膜性AF且已接受PCI的患者，研究者以1∶1∶1比例将患者随机分至如下三个组：第一组患者被予以利伐沙班15 mg、每日1次+氯吡格雷，时间持续12个月；第二组的抗凝策略为1或6或12个月的利伐沙班2.5 mg、每日2次+氯吡格雷+阿司匹林，然后改为利伐沙班15 mg、每日1次+小剂量阿司匹林(75～100 mg、每日1次)；第三组采用传统的三联方案，即华法林+氯吡格雷+阿司匹林持续1或6或12个月，之后改为华法林+小剂量阿司匹林。研究主要安全性终点为12个月时患者TIMI出血事件的总发生率；次要安全性终点为TIMI出血事件各个组分的发生率，各不良心血管事件(心血管相关死亡、心肌梗死、卒中)的总发生率及单独发生率。按照计划该研究于2016年1月完成患者主要终点采集，目前尚未公布结果。除PIONEER AF-PCI研究外，关于达比加群的大型临床研究RE-DUAL PCI[16]亦在接受PCI的AF患者中拟比较达比加群(150 mg、每日1次或110 mg、每日2次)+氯吡格雷/替格瑞洛与三联方案的出血及栓塞相关预后，该研究目前正处于患者募集阶段，计划将纳入8520例患者。另外，另一项针对非瓣膜性AF接受PCI患者的阿哌沙班5 mg/2.5 mg、每日2次+氯吡格雷比华法林+氯吡格雷的研究[17]也正在招募患者。

3　总结和展望

近年来，NOAC因其超越华法林的有效性和(或)安全性而备受关注。目前一些大型RCT的研究设计，均从三联方案出血风险增加、双联抗血小板治疗抗栓能力不足及NOAC潜在优势的角度出发，提出兼容性抗凝+抗血小板新型方案相对于三联方案可能存在优势。我们对这些新型方案的研究结果拭目以待，因为这可能会成为未来非瓣膜性AF接受PCI患者抗凝联合抗血小板方案制定的方向。

需要注意的是，本文所涉及患者虽然可能都需要一定程度的抗凝+抗血小板的治疗，但各类人群的预后会因为各自的出血风险、栓塞风险以及冠状动脉病变严重程度而各不相同。未来需要更大规模及更有针对性的RCT研究，以便个体化制定最合适的抗凝策略，同时更加精细化的管理对患者抗凝期间不良事件的预防也有重要意义。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.07.009

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院(章里西)；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科(吴炜、张抒扬)

张抒扬，Email：shuyangzhang103@163.com

R541.75

2016-03-10)