择期经皮冠状动脉介入治疗患者普通肝素抗凝强度不足的预测因素

黎婧怡　刘震宇　张抒扬　沈珠军　范中杰　曾勇　谢洪智　王崇慧　金晓峰　方全



·临床研究·

择期经皮冠状动脉介入治疗患者普通肝素抗凝强度不足的预测因素

黎婧怡刘震宇张抒扬沈珠军范中杰曾勇谢洪智王崇慧金晓峰方全

目的分析择期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者使用普通肝素(unfractionated heparin，UFH)抗凝后活化凝血时间(activated clotting time，ACT)<300 s的预测因素。方法连续入选2011年5月1日至2012年12月31日在北京协和医院行择期PCI且术中使用UFH抗凝的患者，根据首次静脉注射UFH 5 min时的ACT水平将患者分为抗凝不足组(ACT<300 s)和对照组(ACT≥300 s)，比较两组患者的临床和冠状动脉造影资料，分析抗凝强度不足的预测因素和预测界值。结果(1)共入选1062例患者，男752例(70.8%)，女310例(29.2%)，平均年龄(63.0±10.6)岁，平均体重(70.5±11.7)kg，UFH首次平均给药剂量(100.7±9.1)U/kg。(2)ACT均数为(299.1±82.9)s，中位数为285(240，352)s。其中，ACT<300 s的患者598例(56.3%)，ACT为300～350 s的患者183例(17.2%)，ACT≥350 s的患者281例(26.5%)。(3)与对照组相比，抗凝不足组的ACT[(242.3±33.9)s比(372.3±68.8)s，P<0.0001]、UFH剂量[(100.1±8.9)U/kg比(101.4±9.2)U/kg，P=0.03]和白蛋白水平[(39.7±4.2)g/L比(40.7±3.8)g/L，P=0.001]更低；而血小板计数[(219.6±62.5)×109/L比(208.9±66.7)×109/L，P=0.008]更高，差异均有统计学意义。(4)logistic回归分析显示，血清白蛋白水平(OR0.940，95%CI0.900～0.980，P<0.01)和血小板计数(OR1.003，95%CI1.001～1.006，P=0.01)是ACT<300 s的独立预测因素。(5)根据受试者工作特征曲线，血清白蛋白<42 g/L和血小板计数>215×109/L为预测ACT<300 s的最佳界值。结论择期PCI患者术中使用UFH后出现抗凝强度不足的比例较高，基线血清白蛋白和血小板计数是抗凝强度不足的独立预测因素。

经皮冠状动脉介入治疗；普通肝素；活化凝血时间；预测因素

Predictors of under-coagulation with unfractionated heparin in patients undergoing elective percutaneous coronary interventionLIJing-yi,LIUZhen-yu,ZHANGShu-yang,SHENZhu-jun,FANZhong-jie,ZENGYong,XIEHong-zhi,WANGChong-hui,JINXiao-feng,FANGQuan.DepartmentofCardiology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China

普通肝素(unfractionated heparin，UFH)是目前我国经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)中最常使用的抗凝药物[1]，但UFH抗凝效果的个体差异很大[2-3]。因此，2011年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)/心血管造影和介入学会(SCAI)PCI指南[4]明确推荐不仅要根据体重设定UFH的剂量，而且要通过监测活化凝血时间(activated clotting time，ACT)进一步调整UFH的剂量，以使ACT达到300～350 s。抗凝强度不足(ACT<300 s)与PCI围术期血栓事件的发生相关[5-6]。为及时识别使用UFH后抗凝强度不足的患者，本研究对择期PCI患者根据体重调整UFH剂量后抗凝强度不足的发生率及其预测因素进行了分析。

1　对象与方法

1.1研究对象

连续入选2011年5月1日至2012年12月31日在北京协和医院行择期PCI且术中使用UFH抗凝的患者。根据首次静脉注射UFH 5 min时的ACT水平将患者分为抗凝不足组(ACT<300 s)和对照组(ACT≥300 s)，比较两组患者的临床和冠状动脉造影资料，分析抗凝强度不足的预测因素和预测界值。排除标准：(1)PCI术前12 h内皮下注射过UFH或6 h内静脉注射过UFH；(2)PCI术前12 h内应用过低分子肝素或24 h内应用过磺达肝癸钠；(3)长期服用华法林抗凝，且国际标准化比值>1.5；(4)PCI术前1个月内有内脏出血；(5)PCI术前6周内行外科手术或有严重器官损伤；(6)有肝素诱导的血小板减少症史或UFH过敏等使用UFH的禁忌证；(7)联合应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂；(8)术中使用比伐卢定、低分子肝素抗凝；(9)未记录ACT。

1.2研究方法

记录患者的人口学资料(性别、年龄、身高、体重)，冠心病危险因素(高血压病、糖尿病、高脂血症、目前吸烟情况)，基线实验室检查结果[白细胞计数、血小板计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、肌酸酐(肌酐)、低密度脂蛋白胆固醇及部分激活的凝血活酶时间]。患者常规接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗。择期PCI相关的技术操作和器械使用由术者根据指南和诊疗常规进行，记录血管入路、病变血管支数、是否置入支架、术中首次静脉注射UFH的剂量和注射5 min时的ACT测量值。

1.3UFH剂量和ACT测定

经桡动脉或股动脉穿刺成功后，参照PCI相关指南[4,7-8]，经静脉注射UFH 70～100 U/kg。首次给药5 min后经动脉鞘管取血，使用HEMOCHRON Jr. Signature型多功能医用凝血自动测定仪(International Technique Corp[ITC]，Edison，NJ，USA)测量ACT[4]。ACT目标值定义为300～350 s。若首次给予UFH后ACT 250～300 s，追加UFH 1000 U；ACT 200～250 s，追加UFH 2000 U；ACT<200 s，追加UFH 3000 U。若手术时间超过1 h，常规追加UFH 2000 U。追加UFH后未复测ACT。追加的UFH剂量不计入本研究结果。

1.4统计学分析

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验及ANOVA检验；计数资料用例数(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。应用多因素logistic回归分析ACT<300 s的独立预测因素。通过绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线并计算曲线下面积评估上述因素预测UFH抗凝强度不足的界值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者的基本情况

共入选1062例患者，男752例(70.8%)，女310例(29.2%)，平均年龄(63.0±10.6)岁，平均体重(70.5±11.7)kg，UFH首次平均给药剂量(100.7±9.1)U/kg。

2.2ACT的测量值

择期PCI患者首次静脉注射UFH 5 min时，ACT均数为(299.1±82.9)s，中位数为285(240，352)s。其中，ACT<300 s的患者598例(56.3%)，ACT为300～350 s的患者183例(17.2%)，ACT≥350 s的患者281例(26.5%)(图1)。

ACT，活化凝血时间；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；UFH，普通肝素图1　择期PCI患者首次静脉注射UFH 5 min时ACT的分布情况

2.3两组患者基线资料的比较

根据首次静脉注射UFH 5 min时的ACT值，抗凝不足组(ACT<300 s)共598例，对照组(ACT≥300 s)共464例。与对照组相比，抗凝不足组的ACT[(242.3±33.9)s比(372.3±68.8)s，P<0.0001]、UFH剂量[(100.1±8.9)U/kg比(101.4±9.2)U/kg，P=0.03]和白蛋白水平[(39.7±4.2)g/L比(40.7±3.8)g/L，P=0.001]更低；而血小板计数[(219.6±62.5)×109/L比(208.9±66.7)×109/L，P=0.008]更高，差异均有统计学意义；两组的其他临床资料和冠状动脉造影资料比较，差异均无统计学意义(表1)。

2.4ACT<300 s的独立预测因素

以ACT为因变量，将可能影响ACT的基线因素(性别、年龄、身高、体重、高血压病、糖尿病、高脂血症、目前吸烟情况、白细胞计数、血小板计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、肌酸酐、低密度脂蛋白胆固醇、部分激活的凝血活酶时间、三支病变比例、UFH剂量)作为自变量，进行多因素logistic回归分析。结果显示，白蛋白水平和血小板计数是ACT<300 s的独立预测因素(表2)。

表1　两组患者基线资料的比较

注：LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；APTT，部分激活的凝血活酶时间；UFH，普通肝素；ACT，活化凝血时间

表2　ACT<300 s的多因素logistic回归分析

注：ACT，活化凝血时间

2.5ACT<300 s的预测界值

以白蛋白水平作为测试变量，ACT<300 s作为状态变量绘制ROC曲线，曲线下面积为(0.56±0.21)(P<0.01，图2)，白蛋白水平=42 g/L为最佳界值，此时敏感度为45%，特异度为66%，Youden指数为0.11。以血小板计数作为测试变量，以ACT<300 s作为状态变量绘制ROC曲线，曲线下面积为(0.56±0.18)(P<0.01，图3)，血小板计数=215×109/L为最佳界值，此时敏感度为49%，特异度为66%，Youden指数为0.15。

ACT，活化凝血时间；ROC，受试者工作特征图2　白蛋白水平预测ACT <300 s的ROC曲线　白蛋白水平=42 g/L为最佳界值，敏感度为45%，特异度为66%，Youden指数为0.11

ACT，活化凝血时间；ROC，受试者工作特征图3　血小板计数预测ACT<300 s的ROC曲线　血小板计数=215×109/L为最佳界值，敏感度为49%，特异度为66%，Youden指数为0.15

3　讨论

本研究显示，择期PCI患者即使按照指南推荐根据体重调整UFH剂量，ACT<300 s的患者仍占56.3%，即超过半数患者的ACT未达到抗凝目标的下限。患者的基线白蛋白水平和血小板计数是UFH抗凝强度不足(ACT<300 s)的独立预测因素。

UFH是主要从猪小肠中提取的混合物，其分子量不均一，容易与血浆蛋白和内皮细胞结合[1,9-10]。UFH是凝血因子的间接抑制剂，需要与抗凝血酶结合才能发挥抗凝作用，但仅约三分之一的UFH分子具有与抗凝血酶结合的戊糖序列[11]。UFH可激活血小板，并可被血小板所分泌的血小板因子4(platelet factor 4，PF4)灭活[11]。以上机制使得UFH的抗凝效果难以预测。在本研究中，择期PCI患者使用UFH后，ACT的均数和标准差分别为299.1 s和82.9 s，中位数和四分位间距分别为285 s和240～352 s。在STEEPLE研究[5]中，择期PCI患者采用同样的UFH给药方案，ACT的中位数和四分位间距分别为336 s和302～378 s。虽然本研究与STEEPLE研究的ACT分布情况不完全相同，但两项研究均显示，在择期PCI患者中UFH抗凝效果的变异性很大，不仅需要根据体重调整剂量，而且需要通过监测ACT进一步调整剂量，以保证抗凝强度在目标范围(300～350 s)内。

既往研究显示，UFH抗凝强度不足(ACT<300 s)与PCI围术期血栓事件的发生相关[5-6]。在本研究中，UFH抗凝强度不足的患者比例高达56.3%，及时识别使用UFH后抗凝强度不足的患者并积极监测ACT对于保证PCI的疗效和安全性至关重要。已有研究显示，在因冠状动脉旁路移植行体外循环的患者中，基线白蛋白水平和血小板计数是影响UFH抗凝效果的独立预测因素[12]。本研究则进一步证实，在接受择期PCI的患者中，基线白蛋白水平和血小板计数仍是UFH抗凝强度不足的独立预测因素。根据ROC曲线，基线白蛋白水平<42 g/L或血小板计数>215×109/L的患者与基线白蛋白水平≥42 g/L或血小板计数≤215×109/L的患者相比，即使根据体重调整UFH的剂量，仍然更可能出现抗凝强度不足(ACT<300 s)的情况。

白蛋白对UFH的抗凝效果具有促进作用[12-15]。Jorgensen等[13]对因尿毒症行透析患者的研究显示，为达到相同的抗凝目标，所需要的UFH剂量与患者的白蛋白水平呈负相关。体外研究显示，UFH与白蛋白结合后仍可保持抗凝活性，但与其他血浆蛋白结合后则抗凝活性下降[14]。白蛋白还具有促进抗凝血酶灭活凝血因子的“拟肝素”活性[15]。此外，既往研究显示，白蛋白水平与抗凝血酶水平呈正相关[16-17]。在本研究中，白蛋白<42 g/L是ACT<300 s的独立预测因素，结合以往文献，推测白蛋白水平低的患者UFH抗凝效果欠佳可能与其抗凝血酶水平低有关。但抗凝血酶不是临床常规检测项目，故本研究无抗凝血酶的检测数据，尚无法直接证实以上推测。

血小板可以通过多种途径降低UFH的抗凝效果。血小板以及PF4可直接中和UFH[18-19]，使血浆中可与抗凝血酶结合并发挥作用的游离UFH减少。此外，血小板还可保护性地与凝血因子Ⅹa结合，从而避免凝血因子Ⅹa被UFH-抗凝血酶复合物灭活[20]。有文献报道，血小板计数高的患者与血小板计数低的患者相比，使用UFH的抗凝效果更差。血小板计数≥240×109/L的患者与血小板计数<240×109/L的患者相比，更容易出现肝素抵抗现象[12]。

本研究为单中心回顾性研究，不可避免地存在一定的局限性。(1)未测定PCI术前的基线ACT，不能排除基线ACT可能对术中使用UFH后的ACT产生影响。(2)通过ROC曲线所获得的白蛋白界值和血小板计数界值的敏感度和特异度不高，提示根据上述界值预测UFH抗凝强度不足的可靠性仍然不足。

综上所述，择期PCI患者术中使用UFH后出现抗凝强度不足(ACT<300 s)的比例较高，基线白蛋白水平和血小板计数是抗凝强度不足的独立预测因素。即使根据体重设定UFH的剂量，白蛋白水平<42 g/L和血小板计数>215×109/L的患者更易出现抗凝强度不足，应特别注意监测ACT并根据ACT进一步调整UFH的剂量。

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LIUZhen-yu,Email:pumch_lzy@163.com

ObjectiveTo study the predictors of under-coagulation activated clotting time (ACT) <300 s using unfractionated heparin (UFH) in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention (PCI). MethodsWe retrospectively and consecutively recruited patients who underwent elective PCI with UFH as intra-procedural anticoagulant in our hospital from May 1, 2011 to December 31, 2012. The baseline clinical and angiographic characteristics were compared between the under-coagulation group (ACT<300 s 5 mins after first dose of UFH) and the control group (ACT≥300 s) and to determine the predictors as well as their cut-off values of under-coagulation. Results(1) A total of 1062 patients were recruited, of whom 752 (70.8%) were male with mean age of (63.0±10.6) years, body weight (70.5±11.7) kg, and mean initial UFH dose (100.7±9.1) U/kg. (2) The average and median value of ACT were (299.1±82.9) s and 285 (240, 352) s, respectively. The number of patients with ACT<300 s was 598 (56.3%), ACT between 300-350 s was 183 (17.2%) and ACT>350 s was 281 (26.5%). (3) As compared with the control group, the value of ACT [(242.3±33.9) svs. (372.3±68.8) s,P<0.0001], UFH dose [(100.1±8.9) U/kgvs. (101.4±9.2) U/kg,P=0.03], and serum albumin [(39.7±4.2) g/Lvs. (40.7±3.8) g/L,P=0.001] were lower, but platelet count [(219.6±62.5)×109/Lvs.(208.9±66.7)×109/L,P=0.008] was higher in the under-coagulation group. (4) Logistic regression analysis demonstrated that serum albumin and platelet count were independent predictors of ACT<300 s. (5) Based on the receiver operating characteristic curve, serum albumin < 42 g/L and platelet count >215×109/L were the best cut-off values of ACT<300 s. ConclusionsUnder-coagulation (ACT<300 s) with UFH was not uncommon in patients undergoing elective PCI. Baseline serum albumin and platelet count were independent predictors of under-coagulation.

Percutaneous coronary intervention;Unfractionated heparin;Activated clotting time;Predictors

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.07.002

100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

刘震宇，Email：pumch_lzy@163.com

R541.4

2016-03-21)