非小细胞肺癌脑转移的靶向和免疫治疗

宋琪 焦顺昌 李方

1 病例资料

张某某，女，40岁。2009年查体发现左肺占位，于2009年5月25日行手术治疗，术后病理：左肺上叶中分化腺癌，肿瘤大小约2.7 cm×2.6 cm×2 cm，癌组织侵犯但未侵破肺膜，未侵犯支气管，支气管断端未见癌，肺门淋巴结及送检（第三、五、六、十组）淋巴结均未见转移癌（0/3, 0/1, 0/2, 0/1, 0/2）。免疫组化染色显示肿瘤细胞：HER-1（+++），HER-2（+），p53（+＞75%），p170（-），Ki-67（+＜25%），血管内皮生长因子（+），Top-IIa（+＜25%），p16（-）。术后行表皮生长因子受体基因检测：19外显子缺失（del E746-A750）、20外显子同义突变（CAG-CAA, Q787Q）、18及21外显子未见突变。术后未行辅助放化疗。2013年5月再次行基因检测：血表皮生长因子受体T790M（-）、组织ALK（-）、雌激素受体beta浆表达（弱+）。其病史及治疗方案见表1。

2 结果

该患者术后分期较早（pT2N0M0 Ib期），手术为根治性手术，术后2年余即出现肝、脑、肺等多脏器转移。病情进展后先后给予了化疗、靶向治疗、介入、放疗及免疫治疗，目前术后生存期已达7年，可以认为与近年来肺癌治疗技术及新药的发展密不可分。

3 讨论

脑转移是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）常见并发症，发生率为30%-50%[1]，大大影响了患者的生存质量。NSCLC一旦发生脑转移预后极差，未经治疗者的中位生存期仅为1个月-2个月[2]。纵观该患者脑转移治疗史：术后2年余即出现颅内单发转移，先后接受了PP方案（pemetrexed+cisplatin）化疗、厄洛替尼靶向治疗、白蛋白紫杉醇化疗及阿法替尼靶向治疗。其中在口服厄洛替尼期间颅内转移灶曾一度略缩小，口服阿法替尼期间颅内转移灶消失并持续5个月之久。2014年4月脑部病灶进展后，行2周期多西他赛+贝伐单抗化疗，疗效评价为疾病进展；换方案口服厄洛替尼及试验药物（4002），颅内病灶明显缩小，疗效评价为部分缓解。2015年1月颅内病灶再次进展后行全脑放疗，肿瘤缩小，疗效评价为部分缓解。2016年2月起使用程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）单抗，未行影像学检查。

该患者脑转移灶治疗特点为对靶向药物敏感，曾先后使用厄洛替尼、阿法替尼及试验药物4002，均取得较好的疗效。与回顾性临床研究吉非替尼和厄洛替尼治疗NSCLC脑转移有一定疗效[3,4]的结论一致。该疗效可能与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）可通过血脑屏障相关，亦有研究[5]表明EGFR-TKI作为小分子化合物可部分通过血脑屏障，且其在脑转移患者脑脊液中的通透率高于无脑转移患者。

表 1 治疗史Tab 1 Treatment history

全脑放疗是NSCLC脑转移治疗的标准方案，包括全脑放射治疗（whole-brain radiation therapy, WBRT）、立体定向放射外科（stereotactic radio surgery, SRS）等，或者与手术治疗相结合。已有多项系统分析证明WBRT联合靶向药物治疗晚期NSCLC伴多发脑转移的疗效好。但该患者单独使用靶向药物和WBRT时亦取得了较好的疗效。

在NSCLC脑转移患者中，化疗很少作为一线治疗方案使用，尤其作为单一治疗模式。目前比较公认的原因之一是由于血脑屏障（blood brain barrier, BBB）的存在，药物进入颅内有限。针对该患者的脑转移病灶，化疗药物均未取得明显疗效。

值得关注的是患者在长期综合治疗后使用了目前最新的免疫治疗PD-1单抗。PD-1是一种重要的免疫抑制分子，是调节免疫细胞功能的一个关键哨所。目前已上市的针对PD-1的抗体为Opdivo和Keytruda。免疫治疗对脑转移的疗效并不十分清楚，因为大部分临床试验将活动性脑损伤纳为排除标准。一项Keytruda治疗黑色素瘤脑转移的II期临观试验（NCT02085070）曾报道Keytruda[6]对于脑转移病灶有效，且起初时MRI表现为一过性的假进展，后经病理证实转移灶内有少量肿瘤细胞簇，且伴有出血、反应性星状细胞、炎症细胞及小胶质细胞。今年Lancet Oncol发表了一项Keytruda治疗初治的黑色素瘤脑转移和NSCLC脑转移患者的早期数据[7]，其有效率分别为22%和33%，且免疫治疗疗效持久。提示系统性免疫治疗对于初治或脑转移进展期患者亦有一定疗效。本例患者使用PD-1单抗后自觉体力恢复，但并未行脑部影响学检查，我们将会继续进行密切随访。

在临床中大部分脑转移患者最终死于全身疾病的进展，而不是颅内病灶未控制。因此NSCLC脑转移患者颅内转移灶的治疗与全身治疗是协调统一的，相信随着靶向、免疫治疗的面纱逐渐被揭开，将会有更多NSCLC脑转移患者从中获益。