左西孟旦联合丁苯酞对脑梗死患者血清MMP-9及血流动力学影响

章凯，胡北平

(湖州市中心医院 重症医学科，浙江 湖州 313000)

左西孟旦联合丁苯酞对脑梗死患者血清MMP-9及血流动力学影响

章凯，胡北平Δ

(湖州市中心医院 重症医学科，浙江 湖州 313000)

目的探讨左西孟旦联合丁苯酞对脑梗死患者血清基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)及血流动力学的影响。方法选取研究对象为74例急性脑梗死患者，随机分成2组，每组37例。均接受控制血压、血糖，神经营养、抗血小板、脱水降颅内压等常规治疗，在此基础上对照组予以丁苯酞注射液静点，研究组在上述治疗基础上再予以左西孟旦静点。检测治疗前后血清相关指标及血流动力学变化，并对神经功能及日常生活的活动能力进行评估，比较临床疗效。结果与治疗前比较，2组超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平升高(P<0.01)，丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平降低(P<0.01)，超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)及MMP-9水平均降低(P<0.01)，全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度以及红细胞压积均降低(P<0.05)，美国国立卫生院神经功能缺损(NIHSS)评分降低(P<0.01)，日常生活能力(BI)评分升高(P<0.01)；与对照组比较，研究组SOD水平较高(P<0.01)，MDA水平较低(P<0.01)，hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均较低(P<0.01)，全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度以及红细胞压积均较低(P<0.05)，NIHSS评分较低(P<0.01)，BI评分较高(P<0.01)，治疗有效率较高(P<0.05)。结论左西孟旦联合丁苯酞可明显减轻脑梗死患者症状，改善血流动力学，降低血清MMP-9水平。

脑梗死；左西孟旦；丁苯酞；血流动力学；MMP-9

脑梗死是目前主要的致残和致死疾病之一，并有着高复发率的特点，其防治越来越受到重视。本病好发于中老年人，但近几年趋向于年轻化，青年缺血性卒中约占卒中5%～10%[1]。其发病发展多与动脉粥样硬化、高血压、高血糖、吸烟及饮酒等因素有关[2]。急性脑梗死(acute cerebral infarct,ACI)起病较急，极易发生猝死，严重威胁人们的生命安全。ACI因各种因素所致脑组织缺血缺氧，进而引起缺血性坏死[3]，从而出现相应局灶神经体征。因此，ACI的早期诊断及及时治疗有利于疾病恢复和预后。而rt-PA是目前唯一确切能够有效治疗ACI的治疗手段[4]，已成为国内外脑梗死的主要治疗方法。但由于溶栓治疗条件比较苛刻，且费用较高，大大限制其适用范围。丁苯酞是治疗缺血性卒中的一种新型药物[5]，可通过多种机制干预ACI病理生理发展。左西孟旦是新型钙增敏剂，有扩张血管，拮抗神经内分泌、抗炎、抗凋亡等作用。本文将采用左西孟旦联合丁苯酞治疗急性脑梗死，观察其血清MMP-9及血流动力学的变化，并比较疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象选取2014年2月～2015年12月在湖州市中心医院诊治的74例老年急性脑梗死患者，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[6]中ACI相关诊断要点，并依据随机数字表法分成2组，每组37例。对照组男20例，女17例，年龄60～85岁，平均年龄(66.87±9.46)岁，脑梗死部位：基底节16例，脑桥11例，小脑5例，颞叶3例，额叶2例；研究组男23例，女14例，年龄60～83岁，平均年龄(67.21±9.60)岁，脑梗死部位：基底节17例，脑桥9例，小脑6例，颞叶3例，额叶2例。2组性别、年龄及ACI部位等基线情况比较无明显差异，具有可比性。纳入标准：符合ACI临床诊断标准；均经头颅CT或MRI检查证实，明确神经系统定位体征；年龄60～85岁，首次发病，且发病时间<72 h；经本院医学伦理会审核通过，本人或家属签署知情同意书，自愿参与研究。排除标准：颅内出血性及占位性疾病；脑栓塞或高度疑似脑栓塞并伴心房纤颤、心肌梗死等；伴不同程度的意识障碍；短暂性脑缺血发作或伴精神疾病史；存在出血性倾向或肝、肾功能不全；血压控制不理想，收缩压>135 mmHg或舒张压>85 mmHg；伴严重并发症，危及生命安全或须行其他治疗方案；对研究所用药物有过敏或不能耐受。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有患者接受控制血压、血糖，并予以神经营养、改善循环、抗血小板聚集、脱水降颅内压等常规治疗。对照组予以丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司,国药准字H20100041)静脉滴注，具体用法用量：100 mg/次，每天2次；研究组在上述治疗基础上再予左西孟旦注射液(齐鲁制药有限公司,国药准字H20100043)静点，具体用法用量：6～12 μg/kg，滴注速度0.1 μg/(kg·min)，若出现低血压、心动过速等反应，降滴注速度减至0.05 μg/(kg·min)。2组均接受连续14 d治疗。

1.2.2 观察指标：采集所有患者治疗前后晨起空腹肘静脉血，经3500 r/min速度离心15 min，取上层血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中，待测。

血清SOD、MDA水平：应用比色法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，试剂盒由南京建成生物有限公司提供，在其说明书下指导进行操作。

血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平：同型半胱氨酸(Hcy)水平采用西门子ADVIA2400全自动化分析仪检测，试剂盒由北京万泰德瑞诊断技术有限公司提供；超敏C反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒购自美国Sigma公司。

血流动力学分析：采用YDA-Ⅲ血液黏度计检测治疗前后所有患者血流动力学相关指标，主要包括全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度以及红细胞压积。

NIHSS、BI评分：美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估治疗前后所有患者神经功能状况，共包含15个评分项目，评分范围为0～42分，分值越高，代表神经受损越严重。其分级如下：0～1分，正常；1～4分，小卒中；5～15分，中度卒中；16～20分，中重度卒中；21～42分，重度卒中。日常生活能力量表(BI)评估治疗前后日常生活活动能力，共10个条目，满分100分，分值越高，表示日常生活活动能力越好。其分级如下：0～20分，极严重功能障碍；21～45分，严重功能障碍；50～70分，中度功能障碍；75～95分，轻度功能障碍；100分，ADL自理。上述量表评分均由同一专业人员进行评估，并详细记录。

临床疗效：依据NIHSS评分来拟定临床疗效判定标准，如下：基本痊愈，NIHSS评分降低>90%，且病残程度0级；显效，45%

安全性：给药期间，密切检测所有患者血、尿常规，心电图，肝肾功等指标，观察并详细记录期间发生的任何不良反应事件，并积极给予对症处理。

2 结果

2.1 血清SOD、MDA水平 与治疗前比较，2组血清SOD水平显著升高(P<0.01)，MDA水平显著降低(P<0.01)；与对照组比较，研究组血清SOD水平较高(P<0.01)，MDA水平较低(P<0.01)。见表1。

表1 2组间血清SOD、MDA水平的比较Tab.1 Comparison of serum SOD and MDA between two groups (±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平 与治疗前比较，2组血清hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均显著降低(P<0.01)；与对照组比较，研究组血清hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均显著较低(P<0.01)。见表2。

表2 2组间血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平的比较Tab.2 Comparison of serum hs-CRP, Hcy and MMP-9 between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 血流动力学 与治疗前比较，2组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度以及红细胞压积均明显降低(P<0.05)；与对照组比较，研究组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度以及红细胞压积均明显较低(P<0.05)。见表3。

表3 2组间血流动力学相关指标的比较Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 NIHSS、BI评分 与治疗前比较，2组NIHSS评分显著降低(P<0.01)，BI评分显著升高(P<0.01)；与对照组比较，研究组NIHSS评分显著较低(P<0.01)，BI评分显著较高(P<0.01)。见表4。

表4 2组间NIHSS、BI评分的比较分)Tab.4 Comparison of NIHSS and BI Scores between two groups(±s,score)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.5 临床疗效 经过14 d治疗后，未出现死亡，对照组治疗有效率为51.35%(19/37)，研究组治疗有效率为75.68% (28/37)，比较有明显统计学意义(Z=-2.460,P=0.014<0.05)。见表5。

表5 2组间临床疗效的比较[n(%)]Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

*P<0.05，与治疗前比较，compared with control group

2.6 安全性 治疗期间，2组均未发生严重不良反应事件，有较高安全性。

3 讨论

临床上ACI发病率较高，具有高致残率及致死率，而快速、有效、安全的治疗方案可延长生存期，提高生活质量，促进预后恢复。现代医学认为ACI发病机制包括以下3个方面[7]：①血液成分改变，其中纤维蛋白原、脂蛋白等浓度增加，使得血流粘稠度升高，血流速度变缓，形成动脉粥样硬化，最终导致血栓的发生。②血管病变，高血压伴脑小动脉硬化极易引起血栓的形成，从而诱发ACI。③血流动力学，脑局部血流量异常变化，加上血管硬化及狭窄，自我调节功能降低，进一步影响脑部供血。总而言之，ACI是由于急性血栓形成或其他部位血栓迁移所致脑动脉闭塞[8]，导致脑组织缺血、缺氧，进而产生一系列炎症反应、脑细胞凋亡等病理改变[9]。治疗ACI的关键在于尽快恢复缺血脑组织血流灌注，减轻脑损伤，抢救缺血半暗带区。

左西孟旦是新型正性肌力药物，通过结合心肌细胞nTnC，从而增加nTnC与Ca2+复合物构象稳定性[10]，发挥增强心肌收缩力，但同时不增加心肌耗氧量。此外，还能开放血管平滑肌K通道，抑制Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度降低，导致外周血管扩张[11]，从而改善血流动力学。ACI所致神经细胞缺血坏死，导致ATP生成减少，Na+，K+-ATP酶以及Ca2+，Mg2+-ATP酶酶活性下降，使得Ca2+通道开放，细胞外Ca2+顺浓度梯度流入细胞内，以至细胞排Ca2+能力下降，引起细胞内Ca2+超载。Ca2+超载通过线粒体途径、内质网途径以及核酸内切酶途径等[12]引起神经细胞凋亡，因此抑制ACI神经细胞Ca2+内流将会成为治疗新思路。丁苯酞是消旋正丁基苯酞，从芹菜种籽中提取的有效成分，能够通过多种途径保护ACI后脑组织。其主要机制如下：①提高脑血管NO水平，并升高PGI2/TXA2比例[13]，有较强抑制血管收缩作用，抗血小板，促进缺血区毛细血管再生，增加脑局部血流量，改善缺血性脑损伤。②保护线粒体结构，提高线粒体三磷酸腺苷酶活性和维持线粒体膜的稳定性来维持能量代谢[14]，减少神经细胞的凋亡。此外，还有抗氧自由基，保护血-脑屏障的作用[15]，抑制脑水肿，缩少梗死面积，抑制血栓形成。临床研究已证实：丁苯酞能显著促进神经功能恢复，对中度ACI的治疗安全、有效[16]，被作为ACI早期一线用药。两药联合使用疗效明显优于单用丁苯酞(v0.05)，可能与二者协同抑制神经细胞Ca2+内流以及丁苯酞多种脑保护机制密切相关，值得临床借鉴和推广。

ACI伴随侧支循环的建立，缺血脑组织血流再灌注，产生大量自由基，促使脑细胞膜脂质过氧化[17]，导致微循环障碍，从而破坏脑组织结构。SOD是天然自由基清除因子，但当自由基生成超过清除能力，使得细胞化学结构发生破坏性反应，形成不可逆损害。MDA是脂质过氧化代谢产物，且机体缺血低氧时产生自由基浓度与MDA水平呈正相关。治疗后与对照组比较，研究组SOD水平较高(P<0.01)，MDA水平较低(P<0.01)。因此抑制及清除自由基，可减轻ACI继发性脑损伤。炎症介质在ACI发生发展中至关重要，早期炎症因子所致炎症反应级联反应[18]，加重了脑水肿及神经细胞损伤，并且2者之间相互影响。此外，血清hs-CRP水平与NIHSS评分呈正相关。Hcy是ACI独立影响因素[19]，同时也是反映ACI病情进展的重要指标之一。ACI机体Hcy代谢紊乱，导致其水平升高并与脂蛋白结合，形成泡沫细胞，刺激血管平滑肌，最终引起动脉粥样硬化形成，极易诱发血栓的形成。还能抑制NO的形成，导致血管痉挛和缺血、氧，引起内皮细胞损伤，加速细胞死亡。

细胞外基质降解是斑块不稳定的主要原因之一，MMP-9能破坏斑块纤维帽的完整性[20]，引起斑块破裂，从而启动血栓形成过程。MMP-9在ACI、脑疝、继发性脑水肿等病理过程中起到重要作用。此外，MMP-9能降解脑血管基底膜主要成分，破坏基底膜血管通透性[21]，从而破坏血-脑屏障，最终导致继发性脑出血以及水肿形成，也是引起微循环障碍的主要原因。ACI发生，脑血管也相应发生一系列改变，并且血流动力学异常是缺血性卒中重要的发病机制之一[22]。ACI根本病理原因是颅内或外动脉出现闭塞性病变[23]，侧支循环无法及时建立，导致局部脑组织缺血、氧，导致血管腔狭窄、闭塞而诱发梗死。因此检测血流动力学能为ACI早期诊断提供参考依据，对早期诊治及预后具有重要作用。

通过对74例ACI患者治疗，发现左西孟旦联合丁苯酞可明显减轻神经系统症状，改善血流动力学，抑制炎症反应及氧化应激反应等损伤，有效降低血清MMP-9水平，提高日常生活活动能力，利于预后。

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(编校：席大力)

EffectoflevosimendancombinedwithbutyphthalideonserumMMP-9andhemodynamicsincerebralinfarction

ZHANG Kai, HU Bei-pingΔ
(Department of Critical Medicine, Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of levosimendan combined with butyphthalide on serum MMP-9 and hemodynamics in the treatment of cerebral infarction in patients.Methods74 patients with acute cerebral infarction were selected and randomly divided into two groups, 37 cases in each group. All patients

control of blood pressure, blood glucose, nerve nutrition, anti platelet, dehydration and lowering intracranial pressure and other conventional treatment, the control group received butyphthalide, and the experimental group received more with levosimendan. Serum related parameters and hemodynamics, neurological function and activities of daily living, clinical efficacy were compared after the treatment.ResultsCompared with before treatment, levels of SOD increased in the two groups (P<0.01), levels of MDA decreased(P<0.01), hs-CRP, Hcy and MMP-9 decreased(P<0.01), whole blood viscosity, whole blood low shear viscosity, plasma viscosity and hematocrit decreased(P<0.05), NIHSS scoredecreased(P<0.01), the BI score increased (P<0.01). Compared with the control group, levels of SOD in experimental group was higher (P<0.01), the level of MDA was lower (P<0.01), hs-CRP, Hcy and MMP-9 were lower (P<0.01), whole blood viscosity, whole blood low shear viscosity, plasma viscosity and hematocrit were lower(P<0.05), NIHSS scores were lower (P<0.01), BI score were higher(P<0.01), the effective rate of treatment was higher (P<0.05).ConclusionLevosimendan combined with butylphthalide can obviously alleviate the symptoms of patients with cerebral infarction, improve the hemodynamics, reduce the level of serum MMP-9.

cerebral infarction; levosimendan; butylphthalide; hemodynamics; MMP-9

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.015

章凯，男，本科，住院医师，研究方向：急危临床重症临床，E-mail：shiyinys9610@163.com；胡北平，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：急危临床重症，E-mail：hubeiping@163.com

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