血必净联合前列腺素E1治疗糖尿病肾病疗效观察

曹　莉，郭　阳，刘　琳，任宝柱

(解放军第463医院，辽宁 沈阳 110042)



血必净联合前列腺素E1治疗糖尿病肾病疗效观察

曹莉，郭阳，刘琳，任宝柱

(解放军第463医院，辽宁 沈阳 110042)

目的观察血必净联合前列腺素E1治疗糖尿病肾病的临床疗效。方法将64例糖尿病肾病患者随机分为观察组和对照组，对照组采用前列地尔注射液治疗，观察组采用前列地尔注射液联合血必净注射液治疗，比较2组治疗前后血糖、血脂、肾功能指标及尿蛋白水平变化。结果治疗后2组FBG、2hPG均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)；2组TC、TG、LDL-C均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组较对照组改善更明显(P均<0.05)；2组BUN、SCr、血β2-MG、尿β2-MG均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且观察组均明显优于对照组(P均<0.05)；2组24 h尿总蛋白定量、尿白蛋白排泄率较治疗前均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。结论血必净联合前列腺素E1治疗糖尿病肾病有助于控制血糖，减少尿蛋白，改善血脂和肾功能，延缓糖尿病肾病进程。

血必净注射液; 前列腺素E1；糖尿病肾病；尿蛋白

糖尿病肾病(DN)属于糖尿病微血管病变最严重的并发症之一，亦是导致终末期肾病的主要原因。据报道，我国DN在终末期肾衰竭患者中约占15%[1]。DN早期症状隐匿且进展缓慢，及时进行干预和治疗有助于延缓DN病情进展，进而避免导致终末期肾病发生。目前临床上对DN无特效治疗方法，主要采用以控制血糖及血压、调脂及饮食干预为基础的综合治疗。相关研究证实，炎症在DN发生机制中发挥重要作用[2]。血必净可通过抑制炎性反应避免肾脏出现炎性浸润，可延缓肾小球基底膜增厚，减轻肾功能损伤。前列腺素E1(PGE1)具有抑制DN氧化应激反应，延缓肾脏衰竭及缓解肾脏细胞凋亡等作用，目前被应用于治疗DN。本研究探讨了血必净联合PGE1治疗DN的临床疗效，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取2014年10月—2015年3月我院收治的64例DN患者作为研究对象，2型糖尿病(T2DM)诊断参照1999年世界卫生组织(WHO)制定的T2DM诊断标准，并符合DN Mogensen[3]分期的Ⅳ期标准。患者年龄42～70岁；至少应用1种血管紧张素转换酶抑制剂或受体拮抗剂(ACEI/ARB)治疗，血糖水平相对稳定；存在微量白蛋白尿(30 mg/24 h≤尿白蛋白≤300 mg/24 h)，肾小球滤过率(GFR)≥60 mL/min。排除对受试药物过敏者，近期服用有肾毒性药物影响尿蛋白水平者，伴有原发性肾病、泌尿系统感染、心力衰竭及恶性肿瘤者，哺乳、妊娠期妇女。采用随机数表法将患者分为2组：观察组33例，男18例，女15例；年龄45～68(54.29.86)岁；糖尿病病程6～13(8.31.2)年。对照组31例，男17例，女14例；年龄43～69(53.912.5)岁；糖尿病病程5～15(9.21.3)年。2组性别、年龄及病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者对研究了解并签署知情同意书。

1.2治疗方法2组均予以常规治疗，包括控制血糖、血压、调脂及低盐、优质蛋白饮食等，前列地尔注射液(商品名：凯时，北京泰德制药股份有限公司生产，规格：2 mL/支，国药准字H10980024)2 mL溶于100 mL生理盐水中静脉滴注，1次/d，连续14 d；观察组在上述基础上给予血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产，规格：10 mL/支，国药准字Z20040033)10 mL溶于100 mL生理盐水中静脉滴注，1次/d，连续14 d。

1.3观察指标观察治疗前后2组血糖[空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)]、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、肾功能[血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、血β2微球蛋白(β2-MG)、尿β2微球蛋白(β2-MG)]及尿蛋白(24 h尿总蛋白、尿白蛋白排泄率)。

2　结　　果

2.12组治疗前后血糖水平比较2组治疗前FBG、2hPG比较差异无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后FBG、2hPG较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后血糖水平比较

2.22组治疗前后血脂水平比较2组治疗前TC、TG、HDL-C、LDL-C比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后TC、TG、LDL-C较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组较对照组改善更明显(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后血脂水平比较

2.32组治疗前后肾功能指标比较2组治疗前BUN、SCr、血β2-MG、尿β2-MG比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后上述指标均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后肾功能指标比较±s)

2.42组治疗前后尿蛋白比较2组治疗前24h尿总蛋白、尿白蛋白排泄率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后24 h尿总蛋白、尿白蛋白排泄率较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4　2组治疗前后尿蛋白比较±s)

3　讨　　论

DN是一种以微血管损伤为主的肾小球病变，早期病情进展缓慢，症状隐匿，临床上仅表现为尿微量白蛋白水平升高，在积极、有效治疗情况下可取得显著疗效[4]。如患者出现大量尿蛋白，肾功能急剧降低，病情逆转难度较大。研究显示，多数出现微量尿蛋白的糖尿病(DM)患者平均病程为5年，约3/4的上述患者在随后的10年内可进展为DN[5]。因此，尿蛋白既是损伤肾脏的毒性物质，亦是反映DN病情进展的重要指标，使尿微量白蛋白维持在正常范围，保护肾脏，减少DM并发症，延缓DN进展是治疗DN的关键。

DN发病机制目前尚未阐明，微循环改变是其恶化的独立因素[6]。DN是在DM基础上发展而来，长期糖代谢紊乱可导致肾小球系膜区扩张及基底膜增厚，甚至血管腔闭塞硬化，引起血液流变学异常，血液高凝和聚集状态。高阳等[7]研究指出，血糖控制不良与DN进一步恶化有关。可能原因为糖代谢紊乱形成糖基化终末代谢产物导致肾小球基底膜增厚和孔径电荷选择性丧失，进而升高滤过膜通透性而引发蛋白尿，加速病情发展。而脂代谢紊乱是DM和DN发生的独立危险因素，高血脂症可加速肾病进程。因此，有效控制患者血糖水平，改善微循环，防止出现血液流变学异常对治疗DN意义重大。

中医理论认为，DN属于“消渴”“水肿”“尿浊”等范畴，主要病机为阴津耗损、燥热偏盛、肾气虚衰、气阴两虚所致血瘀。DN发展阶段不同，各病机又各有偏重，所体现的证候不同，其中“血瘀证”不在少数。随着现代医学研究的不断深入，发现不少的DN患者血小板聚集功能增高，而血小板在二磷酸腺苷(ADP)的作用下可分解为前列腺素，其结果使血瘀形成。因此，本病治宜活血化瘀。

PGE1属于一种常见的具有多种生物活性的强大血管扩张剂，具有较强的扩血管功效，通过调节磷酸二酯酶和腺苷酸环化酶(cAMP)活性，进而激活一系列依赖于cAMP的蛋白激酶，扩张血管，抑制血小板聚集、改善微循环，延缓DN的发展[8]。与此同时，PGE1可降低血小板高反应性及TXA2水平，抑制血小板活化，促进血栓周围已活化的血小板逆转[9]；改善红细胞变形能力，激活脂蛋白酶，促进TG水解，降低血液黏滞度，抑制血栓形成。另外，PGE1亦可发挥免疫抑制作用，通过抑制细胞因子活性减轻肾脏炎症反应，进而有效改善及保护肾脏功能；在mRNA水平降低TGF-β1表达，抑制肾脏纤维化进程，同时刺激内皮细胞，完成肾脏内皮细胞修复作用[10]；主要通过降低患者血清丙二醛(MDA)水平和增强体内抗氧化酶超氧化物歧化酶活性的作用发挥抗氧化作用，进而影响DN氧化应激改变。既往研究表明，PGE1可以从多个角度干预DN患者病情发展，延缓肾功能恶化，甚至可能逆转DN病程。Mahmoud等[11]指出，PGE1可舒张肾血管，改善肾功能，对肾脏形态学结构具有很好的保护作用。Itoh等[12]指出，PGE1可在抑制血小板的同时舒张血管，降低DN患者内皮素水平，可见尿蛋白水平减少。

血必净注射液是我国著名急救医学专家王今达教授结合“菌、毒、炎并治”理论研制出来的中药复方注射制剂，其以古方血府逐瘀汤为基础，主要由丹参、当归、赤芍、红花及川芎等组成，具有清热凉血、行气活血、解毒镇痛作用，这与中医理论关于DN的活血化瘀治疗是相对应的。方中赤芍以活血化瘀见长，具有清热凉血、散瘀止痛作用；丹参可活血通经、排脓生肌，专调经脉、生新血；当归具有补血活血的作用；川芎具有活血行气、祛风止痛的功效，所含的川芎嗪具有典型的“钙拮抗药”的特性；红花具有活血通经、散瘀止痛功效。现代药理学研究表明，丹参可通过降低自由基生成，消除自由基、降低脂质过氧化反应，促进纤维蛋白溶解，降低血液黏度，选择性抑制血小板合成与释放TXA2，从而起到扩张血管，抑制血小板凝聚;释放血管内皮松弛因子与前列腺素，松弛血管，改善微循环，增加肾血流量[13]。另外，其水溶液丹酚酸A可抑制成纤维细胞增殖，抑制成纤维细胞胶原合成，缓解组织纤维化；当归改善肾血流量，抑制血小板聚集，降低血液黏度[14]；赤芍改善肾脏血液循环；红花扩张血管，抑制ADP诱导的血小板聚集；川芎直接降低红细胞聚集性，增加其多形性，降低血小板凝聚性和表面粘附性，抑制血栓形成[15]。

本研究结果显示，血必净注射液联合前列地尔注射液较单纯使用前列地尔注射液治疗DN可显著降低FBG、2hPG、HbA1c、BUN、SCr、血β2-MG、尿β2-MG、24h尿总蛋白水平及尿白蛋白排泄率，证实PGE1和血必净注射液作用于DN发病机制的多个环节，可发挥协同活血化瘀作用，逆转血流动力学改变，减少系膜基质沉积，继而达到降低DN患者尿蛋白，保护肾脏基底膜，保护肾脏滤过膜屏障，从多个方面延缓肾脏恶化的作用。观察组治疗后血脂水平明显低于对照组，证实联合治疗可通过降脂保护肾脏，延缓DN进展。

综上所述，血必净联合PGE1治疗DN可通过控制血糖、降低血脂缓解肾功能损伤，减少尿蛋白水平，具体作用机制有待进一步研究。

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Effect of Xuebijing injection combined with prostaglandin E1in treatment of diabetic nephropathy

CAO Li, GUO Yang, LIU Lin, REN Baozhu

(No.463 Hospital of PLA, Shenyang 110042, Liaoning, China)

Objective It is to observe the clinical effect of Xuebijing combined with prostaglandin E1in treatment of diabetic nephropathy.Methods 64 cases of patients with diabetic nephropathy were randomly divided into observation group and control group, the patients were treated with Alprostadil Injection in the control group and with Xuebijing injection combined with Alprostadil Injection in the observation group.The blood glucose, blood lipid, renal function and urine protein level were compared between the both groups before and after treatment.Results After the treatment, the levels of 2hPG, FBG were significantly lower than before treatment in both groups (all P<0.05), and those of the observation group were significantly lower than the control group (P<0.05); the levels of TC, TG, LDL-C were significantly improved than before treatment in both groups (all P<0.05), and those of the observation group were more obvious than the control group (P<0.05); the levels of BUN, SCr, serum beta 2-MG, urine beta 2-MG were significantly decreased than before treatment in both groups (all P<0.05), and those of the observation group were significantly better than the control group (all P<0.05); the 24 hours urinary protein quantitation and urinary protein excretion rate in the both groups were significantly lower than before the treatment (all P<0.05), and those of the observation group was significantly lower than the control group (P<0.05).Conclusion Xuebijing combined with prostaglandin E1in treatment of diabetic nephropathy can help to control blood sugar, reduce urinary protein, improve blood lipid and renal function, delaying the progression of diabetic nephropathy.

Xuebijing injection; prostaglandin E1; diabetic nephropathy; urinary protein

曹莉，女，主治医师，从事慢性肾脏病及其并发症的诊治与预防。

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.24.008

R587.1

A

1008-8849(2016)24-2645-04

2016-01-28