经皮雌二醇凝胶用于中重度宫腔粘连术后辅助治疗的研究

池余刚，杨晓煜，何萍，雷丽，兰易，刘禄斌

(重庆市妇幼保健院，重庆　400020)



经皮雌二醇凝胶用于中重度宫腔粘连术后辅助治疗的研究

池余刚，杨晓煜*，何萍，雷丽，兰易，刘禄斌

(重庆市妇幼保健院，重庆400020)

目的探讨经皮雌二醇凝胶用于中重度宫腔粘连(IUA)电切术(TCRA)后辅助治疗的临床效果。方法采用前瞻性随机单盲的方法，将我院确诊为中重度IUA并实施TCRA+宫腔球囊置入术后的患者48例随机分为研究组(25例)和对照组(23例)。研究组术后给予经皮雌二醇凝胶5 mg，2次/d，连续治疗1月；对照组给予补佳乐3 mg，2次/d，连续治疗1月。比较两组患者排卵日子宫内膜增长情况、治疗后月经量及宫腔形态恢复情况、治疗前后AFS评分、重复行TCRA的次数及不良反应发生情况。结果两组患者排卵日子宫内膜厚度比较无显著性差异(P>0.05)；药物治疗后两组患者月经量均明显改善，但两组间比较无显著性差异(P>0.05)；虽然两组患者治疗后美国生育协会(AFS)评分总分无显著性差异[(4.52±1.67) vs. (5.31±1.58)分](P>0.05)，但研究组粘连类型分值显著低于对照组[(1.15±0.22) vs. (1.72±0.59)分](P<0.05)；术后随访6月，研究组重复行TCRA的次数[(2.15±0.34)次]显著低于对照组[(3.34±0.52)次](P<0.05)；药物治疗过程中研究组患者无不良反应发生，对照组有2例出现恶心、头晕，1例肝功轻度异常。结论经皮雌二醇凝胶用于中重度IUA术后辅助治疗可以有效改善患者TCRA术后子宫内膜状况和月经量，值得临床推广。

经皮雌二醇凝胶；宫腔粘连；宫腔粘连电切术；AFS评分

【Abstract】

Objective： To assess the efficiency of estradiol gel in treatment of moderate or severe intrauterine adhesion.

Methods： Forty eight women with moderate or severe intrauterine adhesion (IUA) were treated by transcervical resection of adhesion (TCRA) combined with intrauterine balloon placement. The patients were randomly divided into two groups： the patients were post-operatively given 5 mg estradiol gel，2 times/day in the study group (n=25)，while the patients were treated with 3 mg estradiol valerate，2 times/day in control group (n=23). The patients were treated continuously for one month in both groups. The changes of endometrial thickness and menstrual flow，AFS score before and after treatment，the times of TCRA，adverse reactions were compared between the two groups.

Results： The endometrium thickness was not significantly different between the two groups (P>0.05). Menstrual flow was improved in both group，and there was no significant difference between the two groups (P>0.05). Although the AFS score [(4.52±1.67) vs. (5.31±1.58)] was not significantly different between the two groups (P>0.05)，the AFS score in adhesion type group was significantly lower than that in control group [(1.15±0.22) vs. (1.72±0.59)] (P<0.05). The times of TCRA [(2.15±0.34) vs. (3.34±0.52)] in the study group was significantly less than that in the control group after 6 months follow-up (P<0.05). During the process of drug treatment，there were 2 patients suffered nausea and dizziness，one abnormal liver function in the control group，and there was no adverse reaction in the study group.

Conclusion： Transdermal estradiol gel for postoperative adjuvant therapy of moderate or severe IUA can effectively improve the endometrial status and menstrual flow. It is worthy of clinical promotion.

(JReprodMed2016，25(8)：691-695)

宫腔粘连(IUA)是指由于各种因素所致宫腔基底层内膜损伤后，宫腔肌壁相互粘连。临床表现为闭经或月经量减少、周期性腹痛、稽留流产、不孕以及妊娠后期胎盘植入、胎儿生长受限、产后出血等，严重影响女性健康[1]。IUA的治疗方案至今尚未统一，存在一定的分歧，但各有特色。宫腔粘连电切术(TCRA)是目前治疗IUA的首选方法。中重度IUA治疗难度大，术后粘连容易复发，严重影响患者的生育功能，目前主要采取电切粘连、促进子宫内膜修复和预防IUA复发相结合的综合性治疗方法[2]。我院妇科采用经皮雌二醇凝胶治疗中重度IUA患者，取得了较为满意的临床效果，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象及分组

采用前瞻性随机单盲的方法，选择2014年7月至2015年5月在本院妇科因月经量减少、不孕或反复自然流产而行宫腔镜检查确诊为中重度IUA，并行TCRA+宫腔球囊置入术后的48例患者为研究对象。随机编号入组，根据TCRA术后使用的药物不同分为研究组(25例)和对照组(23例)。

纳入标准：年龄≥18周岁，≤45周岁；有宫腔镜下IUA分离术指征、无手术禁忌的患者；按照美国生育协会(AFS)分类评分标准[3](包括粘连范围、粘连类型、月经模式3项，每项1～4分)，得分5～12分者；研究前6个月内未使用过宫内节育器和性激素类药物；肝肾功能、血甘油三酯、激活蛋白C活性和超敏C反应蛋白正常；凝血酶原酶、凝血酶原片段1和2、血管性血友病因子(VWF)和凝血功能正常；心电图检查未见有临床意义的异常。所有患者均签署知情同意书。

排除标准：既往有IUA手术治疗史；合并有其他生殖系统疾病如生殖系统肿瘤、感染和结核(包括结核性和肿瘤性IUA)；乳腺肿瘤和乳腺增生等乳腺疾病；有血栓性疾病史、家族史或血栓形成高危因素者；术前B超监测排卵无排卵者；研究前3个月内参加过其他研究项目者；根据研究者判断，不适于参加本研究的受试者。

二、研究方法

所有患者采用静脉麻醉，在超声监护下行TCRA+宫腔球囊置入术。研究组术后使用雌二醇凝胶(爱斯妥，17β-雌二醇凝胶，含雌二醇0.06%，法杏，法国)5 g经皮给药，2次/d，连续治疗1月。具体方法为：温水洗净肘窝和周围皮肤，根据包装内卡尺定量后，将药物均匀涂抹在肘窝处，按摩2 min至药物充分吸收。对照组给予补佳乐(拜耳，广州)3 mg口服，2次/d，连续治疗1月。两组患者用药的后10 d均加用达芙通(雅培，荷兰)10 mg口服，1次/d。

两组均于月经周期第8天开始B超监测卵泡发育情况，以超声图像显示成熟卵泡消失日作为排卵日，如无排卵，记录增殖晚期子宫内膜厚度。B超测量两组患者排卵日子宫内膜厚度，记录两组月经量恢复情况。术后药物治疗1个周期月经干净后再次行宫腔镜检查，行宫腔形状疗效评定，AFS宫腔评分。发现粘连复发者再次行TCRA术，术后治疗同前。记录TCRA次数。术后随访6月。

三、观察指标及判断标准

观察指标：患者的平均年龄、月经周期、术前AFS评分、排卵日子宫内膜厚度、药物治疗后月经及宫腔恢复情况、术后1月宫腔AFS评分、TCRA次数、治疗过程中不良反应发生情况。

月经恢复情况判断标准[4]：治愈：月经恢复正常(月经量达20～60 ml)；好转：较术前经量增多，但未达正常月经量；无效：月经与术前相比无明显改善。

宫腔形态恢复判断标准[5]：治愈：宫腔形态正常，宫腔镜下见双侧输卵管开口；好转：宫腔形态基本正常，宫腔镜下见一侧或双侧输卵管开口未见；无效：术后宫腔再粘连，需行二次手术治疗。

停药指标：中重度血脂异常，肝功异常；恶性呕吐影响生活者；出现严重皮肤过敏反应者。

四、统计学分析

结　　果

一、一般情况比较

研究组中中度粘连患者15例，重度粘连患者10例；对照组中中度粘连患者14例，重度粘连患者9例。两组患者中重度粘连患者比例、平均年龄、月经周期和术前AFS评分比较，均无显著性差异(P>0.05)(表1)。

二、两组患者排卵日子宫内膜厚度比较

研究组患者排卵日子宫内膜厚度为(0.91±0.12)cm，对照组子宫内膜厚度为(0.87±0.15)cm，两组间比较无显著性差异 (P>0.05)。

三、两组患者月经及宫腔形状恢复情况比较

研究组患者术后药物治疗1月后，8例月经量基本恢复，11例月经量有好转；对照组患者中有7例月经量基本恢复，9例月经量有好转。月经量恢复情况两组间无显著性差异(P>0.05)(表2)。两组患者术后药物治疗1月后宫腔形态恢复情况比较，研究组中有5例治愈，13例好转；对照组中有4例治愈，11例好转，两组间比较无显著性差异(P>0.05)(表2)。

四、两组患者术后AFS评分及TCRA次数比较

两组患者术后1个月时AFS评分情况比较，粘连类型分值上，研究组显著低于对照组(P<0.05)；术后粘连范围、月经模式及AFS评分总分比较，两组间无显著性差异(P>0.05)(表3)。两组患者均无失访，术后随访6个月中，研究组患者行TCRA的平均次数为(2.15±0.34)次，显著低于对照组的(3.34±0.52)次(P<0.05)。

表1　两组患者一般情况比较 [(x-±s)，n(%)]

表2　两组术后月经量恢复情况及宫腔形态情况 [n(%)]

表3　两组患者术后1月AFS评分情况比较 (x-±s)

注：与对照组比较，*P<0.05

五、两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较

研究组25例患者治疗过程中均无不良反应发生；对照组23例患者中有2例出现恶心、头晕，1例肝功能轻度异常，均未进行特殊处理，停药后自行好转。两组患者均未出现血脂异常和凝血功能异常等。

讨　　论

目前TCRA术后应用雌激素治疗的临床疗效得到普遍认可。雌激素与残存的子宫内膜上的雌激素受体结合，促进残存的子宫内膜再生覆盖手术创面，预防再粘连形成[6]。Johary等[7]进行Meta分析发现，不管患者IUA的程度如何，雌激素治疗预防IUA复发均明确有效；IUA患者术后的月经恢复情况和生育结局主要与术后其他辅助治疗方法是否联合使用雌激素有关。但IUA术后雌激素应用的剂量和疗程国内、外尚无统一的标准。目前IUA术后雌激素的应用以口服为主，非口服途径的雌激素应用报道尚少。但雌激素口服生物利用度较低，其在胃肠道中容易失活，且经肝脏代谢容易增加肝脏负荷，甚至有出现药物性肝损害的风险[8]；同时还发现雌激素在肝脏代谢的过程可能会导致一些在肝脏产生合成的因子水平发生变化，导致一些不利的危险因素，如血脂代谢异常和凝血功能障碍等[9-10]。还有研究报道雌二醇口服会明显增加人体内雌酮的含量，认为体内雌酮浓度过高是造成激素补充疗法副作用的重要原因之一[11]。因此，探讨IUA术后雌激素的不同给药途径及制剂对于IUA患者的术后治疗十分重要。

雌二醇凝胶主要成分为17β-雌二醇，为天然雌激素。其经皮给药吸收利用率为10%，本研究中所用雌二醇凝胶按照包装中的计量尺定量，一计量尺即2.5 g凝胶，生物利用度相当于吸收1 500 μg的雌二醇。雌二醇凝胶在表皮角质层有短暂的贮存[12]。药物从给药部位经皮内毛细血管缓慢扩散进入全身血液循环[13]。有研究报道，经皮雌激素涂抹后，储存于皮肤角质层内，缓慢渗入表皮、真皮层及血管，相比于口服戊酸雌二醇组，经皮17-β雌二醇凝胶组的血清雌二醇水平升高更为理想[14]。近年来有学者将经皮雌二醇凝胶应用于冻融胚胎移植(FET)中，取得了较为满意的临床疗效，经皮雌激素组的胚胎着床率、临床妊娠率显著高于口服戊酸雌二醇组，且显著减少了用药持续时间(P<0.05)；两组的周期取消率、生化妊娠率、胚胎移植数、移植优胚数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[15]。本研究结果显示雌二醇凝胶与补佳乐一样可以有效增加TCRA术后子宫内膜的厚度，明显改善患者月经量；虽然术后两组在AFS总评分上无统计学差异(P>0.05)，但术后雌二醇凝胶组能更显著地改善IUA类型(P<0.05)；并且雌二醇凝胶组可以显著减少术后重复TCRA的次数(P<0.05)，能减轻患者多次IUA手术造成的痛苦，一定程度上缓解了患者经济负担，提高了医疗资源的利用效率。本研究还比较了经皮雌二醇凝胶和口服补佳乐辅助治疗过程中的不良反应发生情况，研究组患者均无不良反应发生；对照组中有3例患者发生不良反应。但因本研究样本量较少，后续尚需进一步扩大样本量进行深入研究。

综上所述，经皮雌二醇凝胶用于中重度IUA术后辅助治疗疗效肯定，可以有效改善患者TCRA术后子宫内膜状况和月经量，且经皮凝胶制剂使用简捷、方便，不良反应少，值得临床推广。

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[编辑：侯丽]

Efficiency of estradiol gel in treatment of moderate or severe intrauterine adhesion

CHI Yu-gang，YANG Xiao-yu*，HE Ping，LEI Li，LAN Yi，LIU Lu-bin

ChongqingHealthCenterforWomenandChildren，Chongqing400020

Transdermal estradiol gel；Intrauterine adhesion；Transcervical resection of adhesions；AFS score

2016-01-06；

2016-01-29

重庆市卫生局项目(20142099)

池余刚，男，四川资阳人，博士研究生，主治医生，从事妇科腔镜方向及肿瘤内分泌研究.(*

)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.005