四川地区2008年-2013年3,663例肺癌临床病理特征及流行趋势分析

赵爽 李镭 邱志新 程越 景玉婷 周永召 李为民

目前肺癌是全球发病率及致死率最高的肿瘤之一，尽管近些年治疗手段不断发展，但其5年生存率仅为17%[1]。在中国，近三年来，肺癌的死亡率上升了464.84%，这与吸烟及环境污染密切相关[2]。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）预测中国到2025年时每年新发肺癌病例将超过100万，变成世界肺癌第一大国[3]。因此，了解肺癌的人群分布、地域及时间变化等流行病特征对肺癌的研究至关重要。本研究将对2008年-2013年四川大学华西医院收治的四川地区肺癌患者进行分析，了解肺癌临床特点及流行病学趋势，比较川中、川南、川北、川西肺癌患者临床病理特征及预后的差异，探索造成这些差异及分布的因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究对象为2008年1月-2013年12月四川大学华西医院收治的四川地区肺癌患者。纳入标准：①初诊为原发性支气管肺癌患者，手术标本经病理学证实；②排除无病理学证据，临床资料不完整患者；③排除合并其他肿瘤或肺癌复治的患者。收集资料包括年龄、性别、病灶部位、病理学类型、临床分期、地区来源、诊断年份、吸烟史、淋巴结转移及远处转移情况。临床分期根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）的肿瘤-淋巴结-转移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期[4]、病理类型及分化程度按1999年WHO肺癌组织学类型分类标准[5]。并根据“2013年四川统计学年鉴[6]”及地理位置将四川地区划分为川中（成都、德阳、绵阳、遂宁、眉山、资阳），川南（自贡、泸州、内江、乐山、宜宾），川北（广元、南充、广安、达州、巴中）及川西（攀枝花、雅安、凉山彝族自治州、甘孜阿坝藏族羌族自治州）四个区域，其中以川中及川南经济较为发达，川西地区最为落后。总共纳入肺癌患者3,663例，其中川中2,378例，川南469例，川北584例，川西232例。对其进行3年随访，最终有1,003例纳入生存分析。

1.2 统计学方法 采用SPSS 19.0进行统计学分析，使用χ2检验、t检验、秩和检验及Fisher确切概率进行组间比较。采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析。采用GraphPad Prism进行图片制作。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 如表1所示，本研究总共纳入原发性支气管肺癌患者3,663例，年龄19岁-93岁，平均59.65岁。其中男性2,505例（占68.4%），女性1,158例（31.9%）。纳入患者中，病理类型以腺癌为主，2,032例，占55.5%；鳞癌980例（26.8%），小细胞癌595例（16.2%）。病灶部位以左肺多见（占54.8%）。临床分期中，早期肺癌（I期-II期）仅有644例（占17.5%），中晚期有3,019例（82.5%）。此外，2,426例（66.2%）肺癌患者在诊断时就有淋巴结转移，2,161例（59.0%）有肝、脑、骨等远处转移。所有患者中有吸烟史的2,002例（54.7%）。其中，鳞癌患者中吸烟者比率较其他病理类型高（P=0.009），约占59.2%。

2.2 地区与肺癌患者临床特征分布 如表2所示，四川根据地理位置被划分为四个地区，不同地区患者平均年龄不同（P＜0.000,1），以川中最大，为61.0岁。所有地区肺癌患者均以男性为主，但各个地区男性构成比存在差异（P=0.014），其中川北最高（73.3%），川中最低（66.7%）。病理类型上看，各个地区均以腺癌为主，但是不同的病理类型在各个地区的构成比存不同（P=0.014），腺癌和鳞癌都在川西构成比最高，分别为57.8%和30.2%，小细胞癌则在川北构成比最高（19.9%）。然而，不同地区间肺癌的病灶部位、临床分期、吸烟史、淋巴结转移及远处转移不具有统计学差异（P＞0.05）。

表1 3,663例肺癌患者临床病理特征Tab 1 The clinicopathologic features of 3,663 lung cancer patients

表2 肺癌患者临床特征的地区分布特点Tab 2 Region distribution characteristics of patients with lung cancer

2.3 年份与肺癌患者临床特征分布 如表3所示，纳入患者中，2008年124例，2009年810例，2010年893例，2011年868例，2012年526例，2013年442例。不同年份间肺癌患者的年龄、男性构成比、远处转移及吸烟史等情况均无明显统计学差异（P＞0.05）。然而，不同年份的肺癌患者病理类型不相同，与2008年相比，2013年腺癌与鳞癌构成比均有所降低（P=0.002）。早期（I期-II期）肺癌患者近5年构成比有所上升（P=0.044），2008年仅为13.7%，而2009年-2013年则波动在15.4%-19.9%。此外，伴有淋巴结转移的肺癌患者构成比近几年来亦有增加（P＜0.05）。

2.4 不同地区肺癌患者的预后 对这3,663例患者进行3年的随访，最终仅1,003例患者获得生存资料。对其进行生存分析，如表4及图1所示，其中川中652例，川南130例，川北162例，川西59例。不同地区，肺癌患者的3年生存率不同（P=0.021），以川南的生存率最高（60.8%），川西最低（44.1%）。中位生存时间以川中及川南更长，分别是（30.030±0.889）个月和（31.785±1.688）个月；仍然以川西时间最短，仅（22.525±1.763）个月。进一步我们对不同地区可能影响预后的因素进行分析（表5），发现不同地区间肺癌的诊断手段、患者的远处转移及临床分期情况均不具有统计学差异（P＞0.05）。而治疗方式上，手术、放疗、化疗及生物靶向治疗等在不同地区间亦不存在差异，仅有采用姑息治疗患者的比率有所不同（P=0.007），其中川西肺癌患者选择姑息治疗的比率最高，高达52.5%。

表4 四川不同地区肺癌患者的预后Tab 4 The lung cancer patients’ survival of different regions in Sichuan

3 讨论

在全世界范围内，肺癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，致死率是恶性肿瘤中的首位，其中男性为28%，女性为26%[1]。在美国所有恶性肿瘤中，肺癌的致死率男性为29%，女性为21%，均居于致死率之首[7]。陈万青等[8]对1988年-2005年我国10个地区进行抽样调查，发现这18年间，我国肺癌发病率是逐年上升的，年平均增长率为1.63%（男性是1.30%，女性是2.34%）。从性别上看，肺癌在全球发病率及死亡率均以男性为主。与1985年相比，目前的肺癌患者增加了51%，其中男性增加44%，女性增加77%[9]，表明女性肺癌的发病率正逐年上升，男女构成比逐年下降。而之所以男女性肺癌发病率不同可能是由于男女性的病理类型、吸烟率、被动吸烟率、基因易感性等存在差异[10-14]。但我们的研究发现，至我院就诊的四川地区肺癌患者男性构成比近六年来无明显差异，仍以男性为主。同时，我们的研究表明超过半数以上的肺癌患者有吸烟史，且鳞癌中吸烟者的比率较其他病理类型更高。虽然近六年吸烟肺癌患者构成比有下降趋势，但差异无统计学意义。吸烟仍是罹患肺癌的高危因素，尤其是在鳞癌中。Alberg等[15]研究表明主动吸烟与被动吸烟均增加肺癌的发病，且发病风险与初始烟龄成反比，吸烟量及吸烟年限成正比，吸烟与肺癌间是剂量-效应关系。Youlden等[16]发现对不同国家或地区的男女性的肺癌发病率及变化趋势进行观察，可一定程度上反映当地烟草流行阶段和程度。针对于不吸烟的人群，肺癌的发生可能与基因敏感性、环境及生活方式等相关。在台湾的一个对非吸烟汉族女性腺癌患者的研究[17]发现，5p15.33的突变与该人群肺癌的发生密切相关。

肺癌患者的5年生存率近几年没有明显改善，其中最为重要的原因是缺乏早期的诊断方法。本研究也发现肺癌患者在诊断时以中晚期为主，比率高达82.5%，且大多数患者均有淋巴结或者远处的转移，这对肺癌的治疗及预后产生了不良的影响。来自于荷兰西北地区的一项纳入13,116例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的研究结果[18]与我们一致，均显示肺癌初诊时分期向晚期移行，早期肺癌（I期-II期）比例有所下降。可能是由于早期肺癌起病隐匿、无特异临床表现、患者不重视及当地诊疗水平有限等原因而延误诊断。我们的研究还发现近六年来，肺癌患者淋巴结转移的构成比成上升趋势，这种现象与医疗水平的进步密不可分。目前肺癌筛查及诊断方式越来越多样化，诊断的敏感性也是逐年在提高。所以应定期健康体检，尤其是胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）的筛查是尤为重要的，Henschke等[19]对1,000例无症状的60岁以上的吸烟人群进行随访研究显示，低剂量螺旋CT与胸片相比，肺癌筛查的阳性率高5倍，而I期肺癌筛查阳性率高6倍。对于已经有咳嗽、胸痛、咯血等症状的患者更应该及时就诊，行胸部CT、肿瘤标志物、纤维支气管镜等检查，尽快明确诊断，及时进行治疗。此外，更多从分子学层面上，关于肺癌诊断的特异性肿瘤标志物研究也是必要的。

表5 四川不同地区肺癌患者预后相关因素分析Tab 5 The prognostic factors of lung cancer patients in Sichuan different regions

图1 四川不同地区肺癌患者的生存曲线Fig 1 Kaplan-Meier curves for lung cancer patients’survival in Sichuan different regions

不同地区的人群由于生活环境及生活方式不同，肺癌的流行病学特点也存在差异。我们根据"2013四川统计学年鉴"及地理位置将四川划分为四个区域，研究发现至华西医院就诊患者以川中为主，占所有纳入人群的64.9%，而川西的最少，仅占6.3%，可能与川中地区人群经济条件、健康意识、就诊便捷程度较其他地区更好等有关。此外，川中地区患者的平均年龄也较其他地区高，同样可能是由于该地区的经济条件与健康政策较好，使肺癌的发病年龄有所推迟，但具体原因需要进一步探究。而本研究还发现不同地区患者男性构成比、病理类型构成比均存在差异，则可能与该地区人群生活环境、污染程度、饮食习惯及生活方式相关。美国癌症协会（American Cancer Society, ACS）的资料显示，大气中的细颗粒物（particulate matter, PM）2.5的年均浓度每上升10 μg/m3，人群中肺癌的病死率则升高8%[20]。该团队进一步对1,100例非吸烟肺癌患者进行26年的随访研究，发现PM2.5每增加10 μg/m3，肺癌患者的死亡率增加15%-27%[21]。在台湾的一项对空气中的六种污染物气体（SO2、CO、NO2、NO、O3和PM10）的研究[22]表明，SO2可明显增加肺腺癌及鳞癌的患病风险，且与SO2的浓度呈正相关，而其他五种污染气体对增加肺腺癌及鳞癌患病风险不明显。因此，空气污染与肺癌的发生密切相关。关于饮食对肺癌影响的研究也有许多，其中有一项针对1,674例肺癌患者与1,735位健康人的研究[23]显示，饮食中摄入较多植物雌激素、木酚素、大豆异黄酮、植物固醇等，可以降低健康人患肺癌的风险及改善肺癌患者的预后，主要是由于饮食的高抗氧化剂及微量营养素可减少脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）的氧化损伤，从而达到预防肿瘤的效果。Kubik等[24,25]发现吸烟的女性增加奶制品和葡萄酒的摄入，适当的锻炼可减少肺癌的风险；非吸烟妇女多饮红茶可降低肺癌的发生。目前为止，人们已经开始关注环境、饮食等与肺癌发病率的关系，但现仍缺乏设计严密、大样本的流行病学研究资料。

我国30个市县的肿瘤登记资料示，男女性中肺癌死亡率较高的城市有上海、北京、哈尔滨、鞍山等，地理位置上出现由北向南、由东向西逐步下降的趋势[26]。此外，该研究发现城市肺癌的死亡率高于农村，且与城市的规模正相关，但农村的发病率近年亦有上升的趋势。本研究表明四川不同地区，肺癌患者的3年生存率不同。以川南的生存率最高，川西最低，中位生存时间以川中及川南更长。川中及川南地区的经济较另两个地区发达，城镇化率也较高。而川西地区地理位置距我院最远，经济水平相对其他区域落后，少数民族所占比率也较高。该地区患者至我院就诊人数相比其他区域少，而就诊的患者选择姑息保守治疗的比例也最高。这些都与该地区患者3年生存率较低密切相关。其他因素如人群、环境、遗传敏感性等的影响，需要更多大样本量的研究进行证实。

综上所述，近六年于我院就诊的四川地区肺癌患者以川中地区为主，男性多见，中老年为甚，腺癌居多，且腺癌和鳞癌的构成比与六年前相比均有下降，而早期肺癌及淋巴结转移构成比上升。不同地区肺癌患者的平均年龄、男性构成比、病理类型分布均有差异。川中及川南地区肺癌3年生存率较高，而川西最低，可能与该地区采用姑息治疗患者比率高相关。了解肺癌的人群、地域分布及时间变化等流行病特征对肺癌的研究至关重要，为肺癌的诊治及预防提供了依据。因此，我们应该加大戒烟教育力度，提高人群自觉戒烟意识，实现公共场合无烟化；在城市建设的同时，加强环境污染治理，减少污染物排放；加强人群的自我健康管理意识，尤其是对高危人群，更应普及健康体检，加大肺癌筛查的力度[27]。真正做到早筛查，早诊断，早治疗。相信在政府部门、医疗卫生机构及社会群体的共同努力下，人们对肺癌的防治工作将会取得更大成果。