临床试验伦理审查与质量管理的交互模式探讨*

曾嘉霖，蒋　辉，陈玉玲，陈　旻

(1 福建医科大学附属协和医院教学办，福建　福州　350001，ouou2000@sohu.com；2 漳州市医院伦理委员会，福建　漳州　363000；3 福建医科大学附属协和医院科教科，福建　福州　350001；4 福建医科大学人文学院，福建　福州　350108)



临床试验伦理审查与质量管理的交互模式探讨*

曾嘉霖1，蒋辉2，陈玉玲3，陈旻4

(1 福建医科大学附属协和医院教学办，福建福州350001，ouou2000@sohu.com；2 漳州市医院伦理委员会，福建漳州363000；3 福建医科大学附属协和医院科教科，福建福州350001；4 福建医科大学人文学院，福建福州350108)

临床试验伦理审查与质量管理的交互式模式由建立科学的信息交互式管理平台、知情同意过程的交互式实现、跟踪审查与质量控制的交互式管理几个方面组成，力求弥补现行临床试验伦理审查与质量管理模式的不足，实现临床试验质量的达标与医学伦理准则的全过程、全方位覆盖。

临床试验；伦理审查；质量管理；交互模式

临床试验是医学发展的基础和前提，是医学科研成果临床应用的中间环节。它是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的医疗产品如药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性[1]。诸多历史教训促成今天保护受试者的国际和国家伦理准则的形成这一系列的国际准则和国内规范难对我国临床研究进行着合理的伦理管理与约束。

1　临床试验机构与伦理委员会独立运作的现状及问题

对我国南方某三甲医院近三年开展临床试验项目数的统计结果表明：临床试验机构所涉及的专业日益增多，开展临床试验项目的数量也日渐增长(见表1)。

表1　某三甲医院近三年开展临床试验项目数统计表

临床试验在医院日渐增加，并与日常的临床诊疗工作存在一定程度的交错，参与或接触临床试验的医务人员数量也在不断地扩大。因此，优化临床试验管理，强化伦理准则全程贯彻显得更加重要。临床试验中科学性与医学伦理的平衡发展是生物医学研究健康发展的基本保障。临床试验管理不仅要具备医学伦理的意识，更要注重医学伦理准则的践行[2]。目前，临床试验项目管理模式通常为机构办公室、伦理委员会和临床试验研究者及申办者四方相对独立的共同管理。在临床试验的管理工作中，“维护受试者的安康和权益”的宗旨不仅与伦理委员密切相关，也与机构办公室、临床研究者、申办者存在密切相关性[3]。具体地说，机构办公室主要负责临床试验项目申报、程序质量控制与项目验收等；伦理委员会负责临床试验项目的伦理审查、跟踪审查与不良事件审查等；临床试验研究者负责临床试验的开展、实施、受试者安全管理与总结等；申办者主要是负责方案计划、组织实施、数据信息质量等工作。但是，现实中四方相对独立的管理模式，时常暴露出交互性不足的问题，难以及时、有效地“维护受试者的安康和权益”，从而在医学伦理准则实施方面出现管理缺陷。这种交互性不足的管理尤其体现在临床试验的伦理审查与质量控制各行其是：伦理委员会在临床试验管理中的工作多数仅局限于临床试验项目的伦理审查、跟踪审查与不良事件审查等，而未能有效地与机构办公室、临床研究者在临床试验管理中的质量管理工作相融合。机构办公室及申办者可能在进行相关质控自查或稽查时发现临床试验有违背方案或严重不良事件未上报的情况，如果其仅完成“程序质量控制”的“分内”工作，要求研究者完成质量整改，则会导致研究者遗漏应向伦理委员会及时提交的违背方案或严重不良事件报告，在最后结题时出现不符合伦理审查要求的情况屡见不鲜。

2　临床试验伦理审查与质量管理的交互式模式

针对上述现状与问题，按照《药物临床试验质量管理规范》对临床试验方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等方面全过程的标准规定，并遵照临床试验机构伦理审查委员会标准操作规程的要求，本文从机构(医院)管理角度出发，探讨申办方能履行其相应职责下，在临床试验全程管理中实现伦理审查与质量管理的交互式模式，以实现临床试验科学性与伦理性和谐、平衡发展。

伦理审查与质量管理的交互式模式是一种创新的管理模式，管理变量(管理者与执行者、不同的执行者或参与者等)之间不再是主动与被动，或孤立乃至对立的关系，而是充分的互动关系。从患者/受试者价值的角度讲，医疗服务/临床试验质量无疑是其价值的核心，虽然追求更高的质量会消耗更多成本[4]，但是达到一定标准的临床试验质量是受试者安全和权益的保证，也是贯彻伦理原则的最根本要求。在交互式环境中，强调申办者履行其相应职责下，从机构(院方)管理的角度出发，重点调动机构办公室、伦理委员会和临床研究者三方的积极性与协作互补。该交互式运行模式分述如下：

2.1建立科学的信息交互式管理平台

在国家食品药品监督管理总局对药物临床机构资格审查中发现，个别伦理委员会运行存在试验项目资料管理混乱，跟踪审查不规范等问题[5]。在临床试验管理中通过建立科学的信息交互式管理平台，让伦理委员会、机构办公室和临床研究者对同一个临床试验项目协同管理，不仅可提高工作效率，让各方有效地履行相应职责，而且能有效避免人为因素的干扰和影响，避免各试验机构因规范化建设和审查能力等方面的差异，影响对受试者保护的力度。

第一， 项目立项环节。由申办者或研究者进行临床试验申请，除递交纸质文件材料外，还需将其申请的临床试验项目基本信息、申办者资质、研究条件、方案设计和知情同意等内容登记到该信息管理平台中。

第二，伦理初始审查环节。伦理委员会可以对研究者提交的临床试验方案和知情同意书以伦理审查要素的形式分类量化，使研究者明确应围绕哪些伦理审查的要素来保护受试者的权益，具体可包括：研究者资质及研究团队的条件、研究方案设计的科学性、受试者招募、知情同意、受试者风险和收益以及隐私和医疗保护等。通过信息交互平台的引导，使研究团队有意识地通过技术培训、伦理培训等提高整体素质，并强化科研伦理观念，避免对伦理审查存在误解。

第三，在伦理跟踪审查环节。临床试验项目传统的手工管理模式存在人员工作量大，工作效率较低等问题[3]。因临床试验监督管理涉及的事情很繁杂，容易疏漏而出现差错，特别是在药物临床试验中常常出现不良事件收集的遗漏、SAE获知的滞后[6]，从而影响对临床试验的后续有效监管。建立科学现代化的信息交互式管理平台后，通过对首次伦理审查获准开展的临床试验，伦理委员会秘书进行项目完整信息录入，设定项目跟踪审查提示、质量监控的提示，设定录入项目发生不良事件、严重不良事件的及时审查提示，以及设定临床试验项目年度审查提示等，实现临床试验项目实时、动态的信息化管理，有利于及时了解安全性、有效检验结果，全面地了解临床试验项目的进展情况。通过信息交互式管理系统，还可对受试者的知情同意全程进行跟踪审查。由此，伦理委员会、机构办公室和研究者各方均能更好履行职责，及时有效地保持沟通。

2.2知情同意全过程的交互式实现

知情同意(InformedContent)是保障受试者权益的一项主要措施。临床试验的知情同意，并不只是道德上的要求，更有着法律依据。根据《赫尔辛基宣言》(2013年版)的要求：涉及有知情同意能力受试者的临床研究，每位潜在受试者必须充分知情同意。我国《执业医师法》第26条也有相关规定：“医师进行试验性临床治疗，应当经医院批准并征得患者本人或其家属同意”。故而，临床试验中让受试者知晓和明了与临床试验有关的信息(知情)后，受试者自愿确认其参加该临床试验(同意)是贯彻伦理准则的重要表现。

但在实践中，常常存在知情告知不到位、知情同意过程不合理、知情同意书签署不规范等问题。在临床研究中，知情同意告知并非一个单向的过程，而应注重研究者与受试者或潜在受试者的双向沟通，充分告知并完全理解。在知情同意全过程的交互式管理中，伦理委员会专职人员站在医学伦理角度，与临床研究者一起对临床试验项目受试者进行参与项目的“知情同意”工作，可以达到科学与伦理的互补，为受试者提供更“人性化”的知情同意，一定程度上提高受试者的“依从性”，确保临床试验的顺利开展。

其一，伦理委员会专职人员协助建立信任。研究者要让受试者知道：知情同意告知并非一个单向的过程，研究者与受试者或潜在受试者的双向沟通，充分告知并完全理解是十分重要的。征询受试者的意见，让受试者充分知情既是对他们的一种尊重，也是一种信任；受试者同意参与试验，更是对研究团队的一种信任，双方之间必须建立起相互尊重和信任的关系。

其二，重视交流。交流应该是全方位的，不能只限于某个临床试验项目的报告：研究目的、方法、研究预期的获益和潜在的风险、研究可能造成的不适及可以随时退出的权利等，还应该包括看似与临床试验项目并无直接关系的情况说明，如资金来源、任何可能的利益冲突、研究人员的机构隶属关系、试验结束后的条款以及任何其他相关方面的信息。同时，还应特别关注个体潜在受试者对于特定信息的需求，以及传递信息的方式。伦理委员会专职人员与临床研究者一起对临床试验项目受试者进行参与项目的“知情同意”工作，能有效地突破简单的医患“界线”，可以对参与临床试验有关的建议和讨论富含情感上的交流，使医患之间更易沟通。知情同意全过程的交互式管理重视交流、强调互动，最大限度地倡导人性化，从而产生更多的建议、忠告和引导。

2.3跟踪审查与质量控制的交互式管理

在传统模式中，伦理审查和质量控制这两项工作平行进行，并没有交叉互补。在交互式管理模式下，伦理委员会可以将对临床试验项目的跟踪审查、年度审查工作与机构办公室对临床试验项目所开展的“质量监控、验收”等工作相结合，提高工作效率，加大工作力度，更好地贯彻医学伦理准则，切实保障临床试验科学与伦理的协调发展。

首先，临床试验项目在机构办公室审查申办方资质，初步评估本院的专业组条件后准予立项。立项时，结合质量控制要点提示伦理审查和跟踪审查要点。质量控制是临床试验过程中的重要环节，也是一项系统工程。机构办公室常规作为临床试验质量控制的主要力量，从临床试验项目的立项、启动、实施过程到项目结题和资料归档的整个过程中，都针对临床试验实施严密的质量控制。毫无疑问，质量控制的执行力度决定了临床试验的质量。

其次，伦理委员会进行伦理审查时，如果给予批准通过，应明确跟踪审查的频率，建议机构办公室根据风险评估级别提示质量控制的频度和抽样率。伦理委员会有责任定期审查临床研究开展情况和评估研究的风险程度，并要求研究者按照伦理委员会的要求定期报告研究进展情况[1]。这能够使伦理委员会了解研究风险的变化，关注受试者权益和健康的保护。同时也要求研究者当出现任何可能显著影响试验的进行和/或增加受试者危险的情况时，要求研究者应立即向申办者、伦理委员会、机构办公室提供书面报告。伦理委员会在跟踪审查时，会了解到研究进行情况，必要时提出改进研究管理的建议，全程掌握研究的风险与受益。

再次，发生严重不良事件时，伦理审查的结果反馈给质量控制工作人员，落实整改。伦理委员会根据研究进展报告和安全性报告，以及影响研究风险与受益的任何新信息等，再次评估研究风险与受益的合理性，决定是否同意研究继续进行及是否需告知受试者可能影响研究风险与受益的新信息[7]。质量控制工作人员根据质量控制体系要求，明确环节质量监控点的质量标准[8]，发现违背方案、利益冲突等问题，通报给伦理委员会。跟踪审查研究进展报告时，可以联合质量控制一起开展，审查质量问题。对于影响临床试验进度、质量保障、最终结论的情况，质量控制和伦理委员会分享有关数据信息。比如，结题时，需要伦理委员的确认“没有违反伦理”的情况，否则不予通过。跟踪审查与质量控制的交互式管理，可以加强临床试验各部门对不良事件的监控作用，依靠共同努力，完善安全性监控体系，才能提高临床试验的质量和水平，同时确保受试者安康和权益。

3　多方在交互模式中相互制约融合，确实维护受试者的安康和权益

临床试验的根本宗旨在于发展医学，促进健康，为患者谋福利，然而在实际的临床试验研究中不可避免地面临着来自申办方、研究者、受试者、伦理委员会及机构办公室各方权益之间的博弈，各方从自身利益考虑，潜在的矛盾与冲突时有发生。作为申办方希望能够降低成本，在最短时间内完成试验；作为受试者，希望选择安全有效的试验性药物，接受风险最小、受益最大的医学干预措施。作为研究者，希望获得充足的时间和经费投入，确保医学研究安全顺利进行；伦理委员会积极保护受试者；机构办公室希望临床试验高质量顺利完成。但无论各方如何博弈，从医学伦理准则出发，只有在确认对研究相关风险已做过充分的评估并能进行令人满意的管理时，医生(研究者)才可以参与到涉及人类受试者的医学研究之中。因此，临床试验的交互式管理模式还应有利益冲突回避程序、信息权限与密级、责任追溯等程序设计。开展临床试验应时刻谨记，医学研究要充分考量受试者的利益的伦理要求，即受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑[1]。

临床试验的伦理审查与质量控制交互式管理模式，依托科学的信息管理平台，对临床试验实现贯穿始终的信息化管理，强调申办方履行相应职责下，促进伦理委员会与临床研究者、机构办公室对临床试验的管理工作进行融合，各方既相对独立运作，避免利益冲突，又相互关联，保持协作，弥补了目前临床试验管理模式的不足，使临床试验项目实现医学伦理准则的全过程、全方位覆盖，确保临床试验质量达到标准，为维护受试者的安康和权益提供保障。

[1]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[A].2003.

[2]黄洁夫.临床科研中的伦理学问题[J].中国医学伦理学，2006,19(1)：1-3.

[3]张勋,宋苹,唐雪春.药物临床试验信息管理系统的设计探讨[J].当代医学，2009,15(18):31-32.

[4]郑大喜.试论医院医疗服务质量与服务成本的交互式管理[J].中国卫生事业管理,2004(7):398-399.

[5]张莉，郭晋敏，舒鹤，等.某院药物临床试验不良事件监控质量调查[J].中国医院药学杂志，2015, 35(6)：547-551.

[6]武敏，高敬龙.药物临床试验伦理质量管理持续改进实践[J].中国医学伦理学，2015,28(5):769-771.

[7]汪秀琴,熊宁宁.临床试验机构伦理委员会操作规程[M].北京：科学出版社,2006.

[8]刘文娜，张允岭，路遥，等.多中心药物临床试验质量管理模式探讨[J].中国临床药理学杂志，2007, 23(1)：547-551.

〔编辑吉鹏程〕

ExplorationontheInteractiveModeofEthicalReviewandQualityManagementinClinicalTrials

ZENG Jialin1,JIANG Hui2,CHEN Yuling1, CHEN Min4

(1 Office of Teaching, Union Hospital Affiliated to Fujian Medical University,Fuzhou 350001,China, E-mail:ouou2000@sohu.com; 2 Ethics Committee of Zhangzhou Hospital, Zhangzhou 363000,China; 3 Science and Education Section,Union Hospital Affiliated to Fujian Medical University,Fuzhou 350108,China；4 College of Humanities,Fujian Medical University, Fuzhou 350108, China)

Interactivemodeofethicalreviewandqualitymanagementinclinicaltrialsconsistsofseveralparts,whichincludesconstructingascientificplatformofinteractiveinformationmanagement,interactiveachievementintheprocessofinformedconsent,andinteractivemanagementoffollowingreviewandqualitycontrol.Itaimstoremedytheexistingdefectsintheethicalreviewofclinicaltrialsandqualitymanagementsystem,toguaranteethequalityofclinicaltrials,andtoachievethefullcoverageofethicalcodesinclinicaltrials.

ClinicalTrials;EthicalReview;QualityManagement;InteractiveMode

福建省教育厅社科课题(JA11156S)：医学伦理准则在临床试验管理中的作用与应用机制拓展研究说明：药物临床试验机构的伦理委员会开展伦理审查工作包括新药、新器械的临床试验，日常工作中还包括对新技术、新项目应用的临床研究及科研项目等的伦理审查，从机构(院方)管理的角度出发，本文以临床试验为例探讨相关管理平台的建设，对临床研究的管理同样可以借鉴。为方便表达，文中仅提及临床试验。

R-052

A

1001-8565(2016)04-0642-03

2016-02-29〕

2016-04-05〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.30