以6-氯嘌呤为原料合成2-氟腺嘌呤的新方法

夏然，孙莉萍，渠桂荣（新乡学院化学化工学院，河南 新乡 4500；新乡学院生命科学与技术学院，河南 新乡 4500；河南师范大学化学化工学院，河南 新乡 45007）

研究开发

以6-氯嘌呤为原料合成2-氟腺嘌呤的新方法

夏然1，孙莉萍2，渠桂荣3
（1新乡学院化学化工学院，河南 新乡 453003；2新乡学院生命科学与技术学院，河南 新乡 453003；3河南师范大学化学化工学院，河南 新乡 453007）

医药中间体2-氟腺嘌呤的合成主要存在3个问题：①使用易爆炸的重氮化反应；②原料成本高；③总收率不高，规模化难度大。这些问题限制了 2-氟腺嘌呤的进一步广泛应用。为了解决以上问题，本文以廉价的 6-氯嘌呤为原料，先用四氢吡喃基保护6-氯嘌呤9位NH；然后以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸酐和四丁基硝酸铵体系作用下，以85%的收率得到6-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤；继而以DMF为溶剂，和NH4F反应，以83%的收率得到2-氟-6-氯嘌呤；最后在饱和的NH3/CH3OH溶液中氨解，得到2-氟腺嘌呤。共4步，总收率58%，产物及中间体的分离纯化不需要柱层析。同时考察了保护基团和反应规模对收率的影响。本方法原料廉价易得，避免使用高毒和剧毒试剂，操作安全简便，有较好的实际应用价值。

6-氯嘌呤；2-氟腺嘌呤；硝化；氟代；合成；溶剂萃取

2-氟腺嘌呤（化合物 1）是一种重要的医药中间体，用于核苷类抗病毒药物氟达拉滨［1］、磷酸氟达拉滨［2］、2-氟腺苷［3-4］等药物的合成，国内外需求量大。文献报道的合成方法均是以重氮化反应为关键步骤。如以2，6-二氨基嘌呤为原料［5］，在亚硝酸酯作用下，和氟硼酸发生重氮化反应得到，收率仅0.7%～6.0%，同时，重氮化反应存在爆炸危险，操作不便，不适于规模化生产。EATON等［6］将该方法进行了改进，用无水氟化氢代替氟硼酸作为氟原子的来源，收率提高到22%，但无水氟化氢腐蚀性强，环境污染大。陈建兵等［7］报道从 2-氨基-6-氯嘌呤出发，通过嘌呤 6位的叠氮化反应，合成2-氨基-6-叠氮嘌呤，然后2位氨基在氟硼酸和亚硝酸钠作用下发生重氮化反应，引入2位氟原子，最后将叠氮基在Pd/C催化下还原，收率39%。该方法的不足之处是：重氮化反应和叠氮化钠有爆炸隐患，操作不便；原料 2，6-二氨基嘌呤和 2-氨基-6-氯嘌呤的合成步骤多［8］，成本高，这些缺点限制了反应规模的扩大。因此，开发原料廉价易得、操作简便、安全性好的合成方法具有重要意义。

图1　合成路线

6-氯嘌呤（化合物 2）是一种成本低廉、来源广泛的核苷碱基，可以从生产四乙酰核糖的副产物次黄嘌呤合成。本文从化合物2出发，将嘌呤9位用四氢吡喃基保护，经过2位硝化、氟代、6位氯原子氨解等步骤，得到2-氟腺嘌呤。该路线原料廉价易得，避免使用重氮化反应，操作简便，安全系数高。2-氟腺嘌呤的价格是6-氯嘌呤的十几倍，该路线具有很好的应用前景。

1　实验部分

1.1仪器与材料

材料：6-氯嘌呤，纯度＞99%，新乡拓新生化股份有限公司；二氢吡喃，分析纯，西陇化工股份有限公司；NH4F、三氟乙酸酐、四丁基硝酸铵，分析纯，国药集团试剂有限公司；其他溶剂DMF、乙酸乙酯、乙醇、甲醇，为商品化分析纯试剂；所用水为自制去离子水。

仪器：核磁共振仪，AC 400型，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标，德国Bruker公司；高分辨质谱Q-TofMS/MS，美国Waters公司；显微熔点仪，XRC-1型，四川大学科仪厂，温度计未校正；高压反应罐，CJF-0.25，巩义市予华仪器有限公司。

1.2合成方法

1.2.16-氯-9-吡喃基嘌呤（化合物3）的合成

根据文献［9］合成，收率 96%，产物熔点、1H NMR数据与文献报道相符。

1.2.26-氯-2-硝基-9-吡喃基嘌呤（化合物 4）的合成

在 250mL三口反应瓶中加入四丁基硝酸铵（10.1g，33mmol），加无水CH2Cl2（50mL）溶解，冷却至0℃，滴加三氟乙酸酐（4.6mL，33mmol），20min内滴加完毕，搅拌 20min，加入新制备的中间体3（5.2g，22mmol），保持在0℃，反应5h，加入饱和 NaHCO3（100mL）溶液，搅拌，分出有机相，水相用 CH2Cl2（20mL）萃取两次，收集有机相，活性炭（0.5g）脱色，无水硫酸钠（1 g）干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物5.3g，即为化合物4，收率85%。

200g反应规模操作过程：化合物3（200g，0.8mol）溶解到无水CH2Cl2（1L），冷却至0～5℃。四丁基硝酸铵（388.9g，1.3mol），加无水CH2Cl2（1L）溶解，冷却至0～5℃，滴加三氟乙酸酐（177.1mL，1.3mol），20min内滴加完毕，保持在0～5℃，滴加上述化合物3的CH2Cl2溶液，20min滴加完毕，在此温度下继续反应8h，自然升至室温，加入饱和NaHCO3（500mL）溶液，搅拌，分出有机相，水相用CH2Cl2（200mL）萃取两次，收集有机相，活性炭（50g）脱色，无水硫酸钠（50g）干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物化合物4 192g，收率80%。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 8.79（s，1H），5.78（d，J=10.8Hz，1H），4.02（d，J=11.2Hz，1H），3.74～3.68（m，1H），2.37～2.27（m，1H），2.02～1.95（m，2H），1.78～1.69（m，1H），1.61～1.56（m，2H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）δ 151.7，151.2，149.2，145.5，130.9，81.6，67.7，29.6，24.4，22.2；高分辨质谱C10H11ClN5O3［M+H］+计算值为284.0545，实测值为284.0543。

1.2.32-氟-6-氯嘌呤（化合物5）的合成［10］

化合物4（5.6g，20mmol）、NH4F（1.1g，30mmol）和DMF（50mL）加入到反应瓶中，搅拌，室温反应10h，活性炭（0.5g）脱色，减压除去溶剂，水重结晶，得到白色粉末2.9g，即为化合物5，收率83%。

200g反应规模操作过程：化合物 4（200g，714mmol）用DMF（1L）溶解，加入NH4F（39.3g，714mmol），室温搅拌反应10h，反应完毕，减压回收溶剂，得到黏稠油状物，加入水（200mL），加热到60℃，慢慢溶解，加入活性炭（5g）脱色，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，得到白色粉末。滤液浓缩至50mL左右，冷却结晶，过滤。合并固体，得到产物103.5 g，收率83%。

1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ 13.6（brs，1H，NH），9.04（s，1H，8-H）；13C NMR（100MHz，DMSO-d6）δ159.9（d，JC-F=215.63Hz，C-2），153.3 （d，JC-F=16.2 Hz，C-6），151.2（d，JC-F=15.5Hz，C-8），114.9（d，JC-F= 2.8Hz，C-4），132.5（d，JC-F= 4.2Hz，C-5）；高分辨质谱C5H3ClFN4［M+H］+计算值为173.0025，实测值为173.0023.

1.2.42-氟腺嘌呤（化合物1）合成

化合物5（10g，58mmol）和饱和的NH3/CH3OH溶液（100mL）加入到反应罐中，密封，加热到50℃，反应10h，降温，活性炭脱色（0.5g），减压除去溶剂，得到油状物，水（50mL）重结晶，得到白色固体7.6 g，即为化合物1，收率86%。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 13.00（brs，1H，NH），8.07（s，1H，8-H），7.70（d，J = 0.8Hz， 1H，NH2）；13C NMR（100MHz，DMSO-d6）δ 159.2 （d，JC-F= 208.8 Hz，C-2），156.9（C-6），156.8（d，JC-F= 19.4Hz，C-8），151.7（d，JC-F= 19.3Hz，C-4），116.8（d，JC-F= 3.9Hz，C-5）；高分辨质谱C5H5FN5［M+H］+计算值为154.0523，实测值为154.0525.

图2　反应机理

2　结果与讨论

2.1反应机理探讨

四丁基硝酸铵和三氟乙酸酐在二氯甲烷中室温反应，迅速生成亲电试剂NO2+，如图2。嘌呤2位具有芳香性，易和NO2+反应，生成硝化产物。四甲基硝酸铵、硝酸铵等均可以发生该反应，但是因其在二氯甲烷中溶解度小，导致收率分别降低到56%和61%，所以，四丁基硝酸铵是最佳选择。硝化产物在DMF中，硝基被亲核试剂NH4F进攻，硝基转化为氟原子。

2.2保护基的考察

6-氯嘌呤的NH如果不进行保护，无法在二氯甲烷中溶解，同时会和生成的硝化试剂NO2+发生副反应，所以硝化步骤中必须将9位NH进行保护。因此考察了多种保护基结果表明，苄基（化合物6）难以脱除，乙酰基（化合物7）和9位NH反应生成不稳定产物，无法分离，三甲基硅基（化合物8）在硝化反应过程中容易脱掉，这3种保护基团均不适于对9位NH的保护。最后选择四氢吡喃基，NH保护后6-氯嘌呤既在二氯甲烷中较好溶解，又可以在后续的反应中较为容易地脱去。在氟代反应中，由于四丁基氟化铵的酸性，脱保护和氟代可以一锅完成，缩短了反应步骤（图3）。

图3　6-氯嘌呤和不同保护基团的反应产物

2.3反应规模对收率的影响

本文路线关键步骤是化合物3的硝化和氟代反应。本文考察了硝化和氟代的反应规模对收率的影响，结果见表1。

表1　不同反应规模对收率的影响

由表1可知，将反应规模扩大至十克级到百克级，经过常规的分离提纯后，硝化收率可以达到80%。在反应规模达到200g时，氟代步骤的收率可以达到83%。对母液回收利用，收率还会有所增加，所以，总体上整条路线的收率高，分离纯化简便，应用性强。

3　结　论

（1）本文以廉价的 6-氯嘌呤为原料，对 9位NH进行四氢吡喃基保护，然后和三氟乙酸酐/四丁基硝酸铵体系反应，在 2位引入—NO2，和 NH4F反应将—NO2转化为—F，同时脱除四氢吡喃基，最后在饱和的NH3/CH3OH溶液中，将C6—Cl转化为—NH2，得到2-氟腺嘌呤，总收率58%。

（2）本方法原料廉价易得，避免使用重氮化反应等危险性的操作步骤，避免使用腐蚀性的氟化氢等有毒有害的试剂。

（3）考察了保护基团和反应规模对收率的影响。分离纯化不需要柱层析。

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A novel method for the synthesis of 2-fluoroadenine from 6-chloropurine

XIA Ran1，SUN Liping2，QU Guirong3
（1College of Chemistry and Chemical Engineering，Xinxiang University，Xinxiang 453003，Henan，China；2School of Life Science and Technology，Xinxiang University，Xinxiang 453003，Henan，China；3College of Chemistry and Chemical Engineering，Henan Normal University，Xinxiang 453007，Henan，China）

The conventional synthesis of 2-fluoroadenine suffers from dangerous diazo reaction，expensive starting materials，low total yields and small scales，which limit the further application of 2-fluoroadenine. In order to overcome the preceding problems，a new method for the synthesis of 2-fluoroadenine from more commercially available 6-chloropurine was developed. The key intermediate 6-chlro-2-nitro-9-pyranylpurine was obtained from N9-pyranyl protected 6-chloropurine with a yield of85% in butyl ammonium nitrate and trifluoroacetic anhydride and using CH2Cl2as solvent. Then，6-chlro-2-nitro-9-pyranylpurine reacted with NH4F with a yield of 82% in DMF followed by the ammonolysis in NH3/CH3OH solution. Finally，2-Fluoroadenine was obtained with a total yield of 58% through such a 4-step process.Chromatography was not necessary in the separating and purifying steps. The effects of protecting groups and reaction scales were investigated. The presented method avoided the toxic regents and expensive substrates and was simpler and safer，showing better practical application prospect.

6-chlropurine；2-fluoroadenine；nitration；fluorination；synthesis；solvent extraction

O 626.32

A

1000-6613（2016）08-2533-04

10.16085/j.issn.1000-6613.2016.08.36

2015-12-27；修改稿日期：2016-02-16。

国家自然科学基金（21172059）及河南省高等学校重点科研项目（16A150042，16A180035）。

及联系人：夏然（1983—），男，博士，讲师，从事核苷类化合物的合成。E-mail ranxia518@hotmail.com。