治疗药物监测的概念探析

柳　芳，陈文倩，李朋梅，张相林



治疗药物监测的概念探析

柳芳，陈文倩，李朋梅，张相林*

中日友好医院药学部，北京 100029

[摘要]治疗药物监测主要是通过实现临床药物治疗个体化，提高药物的临床有效性和安全性。在我国，治疗药物监测工作开展已经历30余年的历程，可查阅有关治疗药物监测的概念，其表述却不尽相同，各有侧重点。而一个学科概念或定义对该学科发展至关重要。为了促进治疗药物监测发展，本文查阅国内外有关治疗药物监测相关的历史文献，总结其发展过程，以期为规范治疗药物监测概念提供参考。

[关键词]治疗药物监测；概念；发展历程

0　引言

一直以来，如何解决常用药物剂量只能使部分患者取得预期疗效这个问题困扰着临床医生。随着现代技术发展，人们开始理解体内药物暴露量和临床效应之间的关系，同时理解了不同患者之间存在药物吸收、代谢和排泄差异，也意识到一些因素可能影响药物利用度，为了达到治疗药物浓度范围，最大限度地发挥疗效和减少毒副作用，临床开始逐渐强调个体化药物治疗。治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)，作为可为个体化药物治疗提供客观科学指标的一种手段，其相关研究逐年增加(见图1)，并逐渐成为一门边缘学科。在我国，治疗药物监测工作开展已经历30余年的历程，而目前有关治疗药物监测的概念表述以及该概念下提到的基本理论和技术方法存在差异(见表1)，因此，本文查阅有关治疗药物监测相关的历史文献，总结其发展过程，以及需要的基本理论和涉及的技术方法，以期为规范治疗药物监测概念提供参考。

1　TDM及其概念发展过程

治疗药物监测开始于20世纪50年代末60年代初，由于技术条件限制，多用紫外分光光度法测

图1　1975-2014年以“Therapeutic drug monitoring”为标题或者关键词在PubMed上发表的文章数量

定与治疗效果尤其是不良反应相关的药物浓度，当时多用Monitoring of drug或Drug monitoring，而未见Therapeutic drug monitoring为标题或者关键词的文献报道。20世纪60年代末，随着GLC(气液色谱)、氮磷检测器、放射免疫检测技术和均相酶联免疫分析技术的出现，以及人们对体内药物浓度与治疗效果关系认识的逐渐深入，TDM的应用范围扩大，出现了有关Monitoring of therapeutic drug的文献报道，监测药物有抗癫疒间、抗心律失常和抗抑郁药。但由于技术含量较高、操作难度大以及抗体的限制，阻碍了TDM的普及推广。上世纪70年代，HPLC出现，在技术发展的推动下治疗药物监测开始在欧美兴起。1976年，Dvorchlk等[8]发表了一篇题目为“Pharmacokinetic interpretation of data gathered during therapeutic drug monitoring”的文章，文章中对需要进行个体化给药设计的情况进行了介绍，包括无论单独或联合使用都具有高风险的药物，给予常规剂量未获得较好临床效应的药物，具有交互作用的药物，可能受患者并发症影响其疗效的药物，以及受咖啡、酒精等影响药物消除因素干预的患者，遗传药理学相关基因改变影响药物代谢酶活性的患者，影响药物代谢的肝功、肾功、心功能等改变的患者，以及新的快速简便灵敏的药物监测方法出现时，应进行治疗药物监测。同时，其还明确了药动学理论在治疗药物监测数据解读中的重要性。

表1　治疗药物监测概念汇总表

药动学理论是定量研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程，并用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律，其药动学参数不仅能指导制定药物的用法用量，同时可为血清药物浓度的监测和结果解释提供指导[9]，如：如何使患者暴露于理想的血药浓度范围，以及减少采集样品的不合格率[10]。1979年，《Therapeutic Drug Monitoring》杂志创刊，Pippenger教授在该杂志的第1期上对TDM出现的历史背景、应用价值、临床优势以及技术方法做了总结，并提倡全面开始治疗药物监测研究。在该文章中，Pippenger明确提出从事TDM工作人员应掌握临床药理学知识[11]。而且基于人口学数据差异与个体间药物浓度相关，强烈建议治疗药物监测临床申请表应包括患者的姓名、年龄、体重、性别，患者目前服用药物、药物每日剂量和最后一次使用剂量。1984年，Pippenger等[12-13]对治疗药物监测的适用范围、影响因素、报告解读、药动学和药效学与TDM的关系以及技术方法做了详细的说明。其中提到治疗药物监测是多学科互相交融的专业，如临床药理学、临床病理学、生物化学、毒理学、分析化学和药学，并介绍当时的技术方法主要包括色谱法和免疫分析法，如气液色谱法、液相色谱法、放射免疫技术、酶免疫分析系统、荧光免疫技术等。这些文章的发表促使治疗药物监测作为专业术语被业内接受。1985年在《The Lancet》杂志上Whiting等多名业内教授提出TDM应该是专业性很强的临床服务，应该由同时具备临床药理学和药代动力学理论并能应用于临床的人员来解读报告，而且5年的实践经历让他们相信，同时掌握临床药理学、临床药学和生物化学理论知识，可以从TDM中获益更多。从以上内容可见，治疗药物监测是一个多学科交叉的专业，包括临床药理学、临床病理学、生物化学、临床药学、毒理学、药代动力学、药效学、人口学、分析化学和分子生物学，其中临床药理学、药动学和药效学理论知识对治疗药物监测和结果解读至关重要，涉及的技术方法主要有色谱法和免疫分析法。

20世纪90年代，治疗药物监测经过20多年的发展成为一门学科。但由于经济危机的到来，TDM获得的资金支持逐渐减少，而且人们也意识到TDM学科存在一些问题。有关TDM的系统评价显示，TDM在样本采集处理以及报告解读方面有待提高，其成本效益也应进行合理控制。为了给患者和临床提供最专业的药学服务，TDM从业人员不仅需要发展分析技术，掌握其工作原理及使用方法，而且确实需要具备并提高解读血药浓度监测报告的能力[14]。这个时期TDM发展可能达到了一个停滞期[15]，人们开始了更多的思考。与毫无章法的使用相比，合理使用有限资源有可能创造更好的价值。虽然TDM概念早已提出，却未见有关其概念描述的内容，直到1997年，IATDMCT/IFCC联合委员会发表的TDM定义为:TDM是在实验室进行的一种参数测量，通常是测量生理基质中的异生物质，也有可能测定在化合物方面有生理或者病理不足的个体而开具的作为替代治疗的内源性化合物，所测参数被合理解释后可直接影响用药过程[16]。可是，一直以来，这个定义中未对治疗药物测量(Therapeutic drug measuring)和治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring)做明显区分[17]。Shenfield[17]呼吁应总结过往，同时应关注免疫抑制剂、细胞毒类药物和精神类药物，以及什么应该监测、是否应该监测等问题，而且他认为治疗药物监测过程中药效学理论应该得到重视。因此，2001年研究者发表了多篇有关解痉药、抗菌药物、心脏用药和精神药治疗药物监测的综述。同年，Gross[18]明确指出治疗药物测量只是治疗药物监测的一部分，治疗药物监测包括确定符合治疗药物监测适应证、正确采集生物样品、要求填写解读药物浓度所需的信息、实验室测定药物浓度、实验室对检测结果沟通确认、临床报告解读、管理药物治疗方案几个部分，这为治疗药物监测发展指明了方向。

经过一段平台期，液质联用技术进步促进了TDM发展。由于免疫分析技术受相关化合物、代谢干扰物和基质效应的影响，LC-MS/MS凭借其专属性和灵敏性，在药物分析方面变得越来越重要。从1999-2008年TDM杂志上发表的文章可见，质谱已成为主要的分析工具，其分析样品也从常规的血或血清扩展到干血片、唾液、尿液、粪便和头发[19]。而且，随着对药动、药效学理论研究的深入，基于群体药动学分析药物浓度的计算机软件被开发，并用于根据患者特征参数的常规报告解读[20]。近几年，TDM被常规用于器官移植后的免疫抑制药物、治疗HIV/AIDS的抗逆转录病毒药物和白血病的抗代谢药物监测，而且在危重症患者抗菌药物剂量调整、提高精神药品和口服抗凝药的有效性和安全性方面取得进展。各医院也逐渐开展了影响治疗药物浓度的药物代谢酶和药物转运蛋白的基因监测。同时我们相信在不久将来，随着对遗传药理学研究的不断深入，TDM将取得进一步发展[21]。

2　讨论

治疗药物监测历经50多年，其基本理论、技术方法、样品种类和监测内容等方面都得到了一定发展，治疗药物监测的概念也在不断扩展。传统的治疗药物监测通常被定义为临床实验室对药物参数的一种测量方法，更多的是通过测定血浆、血清或者血中药物浓度，来降低毒副作用或提高疗效。随着对药动学和药效学理论研究的深入，治疗药物监测逐渐开展了根据血中药物浓度，结合人口学特征参数来设计给药剂量，维持个体的有效药物浓度。而药物的有效性和安全性不仅与体内药物浓度有关，同时受机体内药物作用靶点、药物转运体和药物代谢酶及其相关基因差异性影响。基于遗传药理学理论，各医院实验室也陆续开展了药物作用靶点、药物代谢酶和药物转运蛋白的相关基因监测，以此来设计或者调整给药方案。而监测只是TDM服务的一部分，为了提供更好的药学服务，TDM从业人员必须具备解读监测结果的能力，并给予重视，这样才能为临床提供合理的个体化给药方案建议。从以上内容来看，治疗药物监测是一门多学科互相交融的边缘学科。其中，临床药理学、药动学、药效学以及遗传药理学是TDM的理论基础，其主要利用分析技术和分子生物学技术测定体内药物浓度以及与其相关的蛋白和基因，再结合人口学特征数据解释监测结果，必要时调整或设计给药方案，最终目的是通过药物治疗方案的个体化来提高药物临床应用的有效性和安全性。虽然目的一致，可是我国有关治疗药物监测概念的表述却不尽相同。如：制订合理给药方案[1]或调整给药方案[3]，依据药动学原理[1]或药动学和药效学原理[2]，更加强调解释药物浓度监测结果[3]或结合患者具体情况[7]，技术方法中明确，提出使用药物分析和分子生物学技术[5]或只是说先进的分析技术[4]，而所有概念中未提及人口学特征参数以及基因检测内容。一个学科的概念和定义不仅是对该学科的总结，同时也为学科发展以及该领域从业人员工作内容和方向提供指导，因此，强烈建议相关学会或者组织能尽快规范治疗药物监测概念，从而进一步推动我国TDM发展。

参考文献：

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收稿日期：2015-08-20

基金项目：国家自然科学基金项目(81302843)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603031

Therapeutic drug monitoring: a review

LIU Fang,CHEN Wen-qian,LI Peng-mei,ZHANG Xiang-lin*

(Desect1ment of Pharmacy,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China)

【Abstract】Therapeutic drug monitoring is mainly used to realize individual therapy of drug in clinic and to improve the effectiveness and safety of drug.In China,therapeutic drug monitoring has been developing for at least 30 years,but there isn′t a clear concept about it,and each definition has different priorities.However,a clear concept is critical to development of discipline.So,to promote the progress of therapeutic drug monitoring,we reviewed all references of TDM and summarized the progress,expecting it to be basis for standardize the concept of therapeutic drug monitoring.

Key words：Therapeutic drug monitoring; Concept; Development progress