参附注射液辅助伽玛刀治疗恶性肿瘤41例

阳文新，姚　露，刘传祥，杨爱珍，申　红，宋琳琳，贾绍昌

(解放军第81医院急诊科,江苏 南京　210002)



参附注射液辅助伽玛刀治疗恶性肿瘤41例

阳文新，姚露，刘传祥，杨爱珍，申红，宋琳琳，贾绍昌

(解放军第81医院急诊科,江苏 南京210002)

[摘要]目的探讨参附注射液在伽玛刀治疗恶性肿瘤中的辅助作用。方法选取经解放军第81医院收治的82例恶性肿瘤患者，将其随机分成2组，治疗组采用参附注射液联合伽玛刀治疗，对照组采用单纯伽玛刀治疗，比较两组临床疗效、毒性和不良反应等。结果两组实体瘤疗效分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组患者生活质量改善优于对照组(P<0.05)。与治疗前比较，治疗后对照组补体C3水平显著降低(P<0.05)，治疗组补体C3和补体C4水平均显著升高(P<0.05)；治疗组治疗后补体C3水平显著高于对照组(P<0.05)。与治疗前比较，对照组治疗后CD4+ T细胞亚群百分比显著升高(P<0.05)，治疗组CD3+、CD4+ T细胞亚群百分比和CD4+/CD8+均显著升高(P<0.05)，CD8+ T细胞亚群百分比显著降低(P<0.05)。治疗组治疗前后CD3+ T细胞亚群百分比和CD4+/CD8+升高值以及CD8+ T细胞亚群百分比降低值显著大于对照组(P<0.05)。治疗组在降低白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平方面优于对照组。治疗组在防治放射治疗引起外周血白细胞、血红蛋白和血小板减少方面明显优于对照组(P<0.05)。两组不良反应发生率比较，差异具有统计学意义(χ2=9.59，P=0.002)，治疗组不良反应发生率明显低于对照组。结论参附注射液能减轻伽玛刀对机体的毒性和不良反应，改善患者免疫功能，提高患者的生活质量。

[关键词]参附注射液；伽玛刀；恶性肿瘤；毒副反应

近年来恶性肿瘤发病率不断上升，且大多数恶性肿瘤发现时已是中晚期，其高病死率严重影响人类生活质量和生存寿命。当前对恶性肿瘤的治疗主要以手术、化学治疗和放射治疗为主。在影像技术和计算机技术协同下，放射治疗技术已向三维、四维发展。伽玛刀属于立体定向放射治疗的范畴，其特征是三维、小野、集束、分次、大剂量照射。伽玛刀立体定向放射治疗技术在治疗实质器官肿瘤及局限性肿瘤方面获得了高疗效、低损伤的效果，引起国内外的高度关注[1-3]。伽玛刀治疗的同时也会产生一定的毒性和不良反应，常见的有恶心呕吐、头晕乏力、食欲减退等[4-5]。近年临床研究显示，参附注射液对恶性肿瘤放射治疗和化学治疗有一定的减毒作用。参附注射液由人参、附子提取物组成，可激活骨髓造血功能，提高机体免疫功能，改善患者疲乏、无力等症状[6-10]。本课题通过对比研究，旨在观察参附注射液能否减少伽玛刀治疗恶性肿瘤的临床毒性和不良反应。

1　资料与方法

1.1病例纳入标准患者拒绝手术或不能手术切除经组织细胞学证实的局部恶性肿瘤；卡氏功能状态量表(karnofsky’s performance scale，KPS)评分≥60分；预计生存期≥3个月；伽马刀治疗与末次其他治疗时间间隔≥1个月；能保持仰卧或俯卧固定体位1 h；血常规和肝肾功能基本正常，且能耐受伽马刀治疗。

1.2病例排除标准心、肝、肾等功能严重损害；血常规化验提示白细胞计数<4×109，血小板计数<80×109；妊娠或哺乳期妇女。

1.3一般资料选取解放军第81医院自2014年1月至2014年12月收治的82例经影像学、组织学和病理检查确诊为恶性肿瘤患者。其中男性55例，女性27例。年龄34～83岁，中位年龄59.5岁。肺癌26例，胃癌13例，肝癌12例，结直肠癌8例，食管癌7例，胰腺癌7例，腹腔恶性肿瘤2例，子宫颈恶性肿瘤2例，胆道恶性肿瘤1例，肾癌1例，口腔癌1例，乳腺癌1例，恶性黑色素瘤1例。所有入组患者或法定代理人均签署知情同意书。根据入院先后顺序，按随机分配方法将82例患者随机分成治疗组(参附注射液联合伽马刀)和对照组(单纯伽马刀)，每组各41例。入组后，对照组1例肺癌患者退出。最终对照组男26例，女14例；年龄(58.82±10.00)岁；肺癌15例，胃癌5例，大肠癌6例，肝癌5例，食管癌3例，胰腺癌4例，乳腺癌1例，恶性黑色素瘤1例。治疗组男28例，女13例；年龄(60.85±12.00)岁；肺癌10例，胃癌8例，大肠癌2例，肝癌7例，食管癌4例，胰腺癌3例，宫颈癌2例，胆囊癌1例，腹腔恶性肿瘤2例，肾癌1例，口腔癌1例。两组患者性别、年龄、病种比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.099，P=0.753；年龄：t=-0.825，P=0.412；病种：Fisher精确概率法，χ2=12.222，P=0.368)。

2　方法

2.1治疗方法

2.1.1对照组所有患者根据自身肿瘤复发灶或转移部位采取相应的伽马刀治疗。

2.1.2治疗组所有患者在接受伽马刀治疗的同时每天给予参附注射液(雅安三九药业；准字号：Z20043117；规格：每支50 mL)50 mL，加入生理盐水250 mL中静脉滴注，连续10 d。

2.2指标观察

2.2.1症状、体征记录患者胃肠道反应、食欲、精神状态等症体、体征。

2.2.2KPSKPS得分越高，表明生活质量越好；反之，表明生活质量越差。

2.2.3血常规、肝功能、肾功能血常规检查包括白细胞(white blood count, WBC)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)和血小板(platelet, PLT)。

2.2.4T淋巴细胞亚群采用流式细胞仪监测T淋巴细胞亚群，包括T细胞表面分化抗原3(cluster of differentiation 3, CD3)+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值；

2.2.5体液免疫相关因子采集患者血清，检测免疫相关因子，包括免疫球蛋白G(immunoglobin G, IgG)和补体C3、补体C4；

2.2.6恶病质相关细胞因子采集患者血清，检测恶病质相关细胞因子，包括白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)。以上指标在治疗前后分别进行检测。

2.3疗效评定标准

2.3.1放射治疗不良反应评价标准根据肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group，RTOG)相关标准[11-13]评价放射治疗不良反应，将≥3级的急性放射损伤纳入统计。

2.3.2实体瘤疗效评价标准按实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[14]进行疗效评价。疗效分为完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、病情稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。

2.3.3生活质量改善分级标准[15]按照治疗前后KPS变化情况进行分级。显著改善：治疗后KPS增加大于20分；改善：治疗后KPS增加10～19分；稳定：治疗后KPS增加或减少小于10分；减退：治疗后KPS减少10分以上。

3　结果

3.1两组实体瘤疗效比较两组实体瘤疗效分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)，尚不能认为治疗组实体瘤疗效优于对照组。见表1。

表1　两组实体瘤疗效比较

3.2两组生活质量改善情况比较两组生活质量改善情况比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。结合平均秩次，可以认为治疗组患者生活质量改善优于对照组。见表2。

表2　两组生活质量改善情况比较

3.3两组治疗前后体液免疫相关因子比较治疗前两组IgG，补体C3、C4比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后对照组补体C3水平显著降低(P<0.05)，治疗组补体C3、C4水平均显著升高(P<0.05)；两组治疗前后补体C3差值比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　两组治疗前后体液免疫相关因子比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3.4两组治疗前后细胞免疫功能比较治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+T细胞亚群百分比和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，对照组治疗后CD4+T细胞亚群百分比显著升高(P<0.05)，治疗组CD3+、CD4+T细胞亚群百分比和CD4+/CD8+均显著升高(P<0.05)，CD8+T细胞亚群百分比显著降低(P<0.05)。治疗组治疗前后CD3+T细胞亚群百分比和CD4+/CD8+升高值以及CD8+T细胞亚群百分比降低值显著大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4　两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3.5两组治疗前后恶病质细胞因子水平比较治疗前两组IL-1和IL-6水平比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，对照组治疗后IL-6水平显著升高(P<0.05)；治疗组IL-1水平显著升高(P<0.05)，TNF-α水平显著降低(P<0.05)。两组治疗前后IL-6变化值比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果提示治疗组在降低IL-6和TNF-α水平方面优于对照组。见表5。

表5　两组治疗前后恶病质细胞因子水平比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3.6两组治疗前后外周血WBC、Hb和PLT水平比较治疗前两组外周血WBC、Hb和PLT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，对照组治疗后WBC、Hb和PLT均显著降低(P<0.05)；治疗组治疗后WBC和PLT无明显变化(P>0.05)，Hb显著升高(P<0.05)。结果提示治疗组在防治放射治疗引起外周血WBC、Hb和PLT减少方面明显优于对照组。见表6。

表6　两组治疗前后外周血WBC、Hb和PLT水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3.7两组不良反应比较在治疗过程中，对照组11例出现恶心呕吐，7例出现头晕乏力，7例出现食欲减退，1例出现腹泻，共21例发生不良反应，其中4例发生2种或2种以上不良反应，不良反应发生率为52.50%；治疗组分别有2、1、5、0例出现恶心呕吐、头晕乏力、食欲减退和腹痛腹泻，共8例发生不良反应，不良反应发生率为19.51%。两组不良反应发生率比较，差异具有统计学意义(χ2=9.59，P=0.002)，治疗组不良反应发生率明显低于对照组。两组不良反应均未达到Ⅲ级，对症处理后均得以缓解。

4　讨论

伽玛刀立体定向放射治疗借助CT、MRI、PET-CT等影像精准定位病灶，利用计算机设计放射治疗方案，多角度、三维方向照射靶区，靶区吸收剂量更为集中，周围正常组织吸收剂量少且分散，梯度变化大，治疗效益高。正如本研究课题结果显示，治疗组和对照组均取得较高的疾病控制率。放疗引起的各类毒性和不良反应也不可忽视。人体造血系统对放射线高度敏感，放射线抑制骨髓内造血细胞分裂增殖，导致外周血中成熟细胞减少[16-17]。恶心呕吐、食欲减退是放射治疗最为常见的不良反应，约50%的放射治疗患者都有此类症状，多因放射治疗引起胃功能紊乱所致。放射治疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会杀死周边正常细胞，机体需要消耗能量进行自我修复，故会感到全身疲乏，而且疾病带来的心理压力也会导致患者感到疲劳乏力[18]。

参附注射液主要成分是红参和黑顺片的提取物：人参皂苷和乌头类生物碱。早在20世纪70年代人类就开始了人参皂苷与抗癌的学术研究，相关研究证实人参皂苷中单体Rh1、Rh2、Rg3、Rg5具有预防和抗肿瘤作用。人参皂苷单体抑制肿瘤细胞粘附、浸润，阻止癌细胞血管生成，从而抑制肿瘤生长、扩散；与放射、化学疗法联用能起到增效减毒作用，提高机体免疫功能[19-25]。乌头碱的抗肿瘤作用研究始于20世纪80年代，相关研究提示乌头碱能阻滞膜受体酪氨酸蛋白激酶信号通路，癌细胞增殖活动被抑制，从而达到抗肿瘤作用；乌头碱中的酯类生物碱通过阻滞钠离子通道，抑制突触前膜对乙酰胆碱重摄取，进而抑制传入纤维物质释放，从而发挥镇痛作用[26-28]。

本课题临床实验结果提示，治疗组不良反应发生率明显低于对照组，特别是恶心呕吐、头晕乏力症状发生人数远低于对照组。参附注射液有益气作用，可改善机体疲劳乏力等症状，与实验结果相一致。治疗后，对照组WBC、PLT计数下降明显，而治疗组无明显下降。其结果提示参附注射液可改善因放射治疗引起的血象变化，与相关文献报道参附注射液可促进骨髓干细胞分化增殖、改善骨髓造血微循环相一致[29]。体液免疫测定3项指标：IgG、补体C3和补体C4。IgG是介导体液免疫的主要抗体，肿瘤患者会出现其水平下降的现象，而且血清中补体C3和补体C4水平也会降低[14-16]。治疗后，对照组体液免疫指标无明显变化，治疗组补体C3、补体C4水平明显升高，且明显高于对照组，与相关动物实验证实人参、附子可改善机体体液免疫功能结果相符。细胞免疫检测外周血淋巴细胞亚群：CD3+、CD4+、CD8+。治疗后，治疗组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组，较治疗前有明显改善。其结果与相关文献[26,30]报道参附注射液能改善患者细胞免疫功能相符。恶病质细胞因子检测结果提示,治疗后，两组患者恶病质细胞因子水平均呈上升的趋势，但治疗组明显低于对照组。其结果与相关研究[21]报道参附注射液能改善患者恶病质状态不相符，各指标上升可能与伽玛刀治疗有关。KPS评分结果显示，治疗组总改善率明显高于对照组，这与朱红等[6]研究结果相一致。

总之，使用参附注射液辅助伽玛刀治疗恶性肿瘤患者，可减轻伽玛刀治疗带来的临床毒性和不良反应，改善患者免疫功能，提高患者生活质量，具有一定的临床获益。

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作者简介：阳文新(1964-)，男，硕士，主任医师

通信作者：贾绍昌，jiashaochang2015@163.com

[中图分类号]R730.5[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.04.011

(收稿日期：2016-01-27；编辑：张倩)

Shenfu Injection Assists Gamma Knife in Treatment of Malignant Tumors: An Analysis of 41 Cases

YANGWen-xin,YAOLu,LIUChuan-xiang,YANGAi-zhen,SHENHong,SONGLin-lin,JIAShao-chang

(EmergencyDepartment,The81stHospitalofPLA,JiangsuNanjing210002,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the role of Shenfu injection in assisting gamma knife in the treatment of malignant tumors. MethodsA total of 82 patients with malignant tumors who were admitted to The 81st Hospital of PLA were enrolled and randomly divided into two groups. The patients in the treatment group were given Shenfu injection combined with gamma knife, and those in the control group were given gamma knife alone. The clinical outcome and toxic and side effects were compared between the two groups. ResultsThe distribution of treatment outcome of solid tumors showed no significant difference between the two groups (P>0.05). The treatment group showed a significantly more improvement in quality of life than the control group (P<0.05). After treatment, the control group showed a significant reduction in the level of complement C3 (P<0.05), while the treatment group showed significant increases in the levels of complement C3 and C4 (P<0.05); the treatment group had a significantly higher level of complement C3 than the control group (P<0.05). After treatment, the control group showed a significant increase in the percentage of CD4+ T lymphocyte subset (P<0.05), while the treatment group showed significant increases in the percentages of CD3+ and CD4+ T lymphocyte subsets and CD4+/CD8+ ratio and a significant reduction in the percentage of CD8+ T lymphocyte subset (P<0.05); the treatment group showed significantly greater increases in the percentage of CD3+ T lymphocyte subset and CD4+/CD8+ ratio and a significantly greater reduction in the percentage of CD8+ T lymphocyte subset compared with the control group (P<0.05). Compared with the control group, the treatment group showed more reductions in the levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-α and achieved better results in the prevention and treatment of reductions in leukocytes, hemoglobin, and platelets in peripheral blood induced by radiation therapy (P<0.05). The treatment group showed a significantly lower incidence rate of adverse events than the control group (χ2=9.59, P=0.002). ConclusionShenfu injection can reduce the toxic and side effects of gamma knife, improve the patients’ immune function, and improve their quality of life.

[Key words]Shenfu injection; Gamma knife; Malignant tumor; Toxic and side effect