沙利度胺联合美罗华维持治疗老年人弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

王　聪，赵有飞，万雪娟，吴正奇，杨旺胜，韩雪萍，张玉霞，申娅媚

（武威肿瘤医院，甘肃　武威　733000）

沙利度胺联合美罗华维持治疗老年人弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

王聪，赵有飞，万雪娟，吴正奇，杨旺胜，韩雪萍，张玉霞，申娅媚

（武威肿瘤医院，甘肃武威733000）

目的 探讨沙利度胺联合美罗华在维持治疗老年人弥漫大B细胞淋巴瘤中的作用，评价此方案的疗效及安全性。方法 回顾性分析我院2011年3月至2014年3月用R-CHOP方案化疗后完全缓解的≥60岁的弥漫大B细胞淋巴瘤患者50例，按进一步治疗方案分为两组。对照组患者再未用药，治疗组患者接受沙利度胺联合美罗华维持治疗。比较两组患者的疗效及长期生存情况。结果 治疗组总有效率为80%，对照组总有效率为48%，两组比较，差异有统计学意义（P〈0.05）。治疗组1年、2年、3年、4年PFS率分别为88%、80%、68%、48%，对照组1年、2年、3年、4年PFS率分别为72%、48%、36%、24%，两组比较，差异有统计学意义（P〈0.05）。结论 沙利度胺联合美罗华维持治疗老年人弥漫大B细胞淋巴瘤，可以延长PFS，且安全性好。

弥漫大B细胞淋巴瘤；沙利度胺；美罗华；老年人

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，是在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤，其发病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%～34%，在亚洲国家一般大于40%［1］。作为一种侵袭性NHL，DLBCL的自然病程相对较短。既往DLBCL的治疗以化疗为主，患者在接受包含蒽环类药物的联合化疗后，约1/3的患者生存期在5年以上。但老年患者在接受了足疗程的化疗后仍易复发，复发后给予解救治疗的有效率明显下降，故初治后维持治疗能否改善患者预后值得我们思考。

沙利度胺即反应停，是一种谷氨酸盐衍生物，其作为一种免疫抑制剂，在抗肿瘤的舞台成为一颗新星。沙利度胺抗肿瘤的作用机制主要包括改变多种细胞因子如TNF-α、IL-6、IFN-γ等的浓度，从而调节机体的免疫状态。研究表明，TNF-α1、VEGF2、bFGF2在多种类型淋巴瘤患者中高表达，与淋巴瘤的发生、发展密切相关。沙利度胺通过嵌入GC丰富的启动子序列，从而抑制相关mRNA的转录，最终抑制相关细胞因子（VEGF3、VEGF 4、VEGF 5，bFGF3、bFGF 4、bFGF 5，TNF-α3）的表达。美罗华即利妥昔单抗，是第一个被许可用于癌症治疗的单克隆抗体［2］，是近年来研发的一种针对CD20淋巴细胞单克隆抗体，能特异结合并溶解CD20+B细胞，从而阻止自身抗体产生，首先被用于B细胞淋巴瘤治疗，其联合CHOP已经成为治疗DLBCL的标准一线化疗方案［3］。此外有研究显示，沙利度胺联合美罗华治疗难治性和复发性套细胞淋巴瘤，患者能够很好耐受，并取得31%的完全缓解率和81%的客观缓解率［4］。而且沙利度胺也可增强美罗华介导的ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用），提升疗效。本研究旨在探讨沙利度胺联合美罗华维持治疗老年人弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析我院2011年3月至2014年3月收治的经病理组织学确诊的50例DLBCL患者的临床资料，其中男29例，女21例；年龄60～80岁，中位年龄70岁。所有患者按Ann Arbor进行分期，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期16例，Ⅳ期19例，均经R-CHOP方案足疗程化疗后完全缓解。所有患者无重要器官功能障碍，血常规、肝肾功能、心脏功能正常，预计生存期＞1年，具有客观评价指标。

1.2方法

50例患者按足疗程化疗后的进一步治疗方案分为两组：对照组25例，患者再未用药；治疗组25例，患者接受沙利度胺联合美罗华维持治疗。治疗组的治疗方案为沙利度胺50 mg，睡前服用，每日一次，每7日增加1片至200 mg，持续口服；美罗华375 mg/m2，每3月一次。两组患者年龄、性别、疾病分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者均定期随访，每半年进行复查，对比两组患者第一年、第二年、第三年、第四年的疗效及长期生存情况。

1.3疗效评定标准

近期疗效：参考WHO疗效判定标准，分为完全缓解（CR）：肿瘤完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直径（两径）的乘积减少50%以上，并维持4周以上，无新的病变出现；无变化（NC）：肿瘤病灶的两径乘积缩小50%以下或增大25%以下，无新的病变出现；病变进展（PD）：基线病灶最大直径之和至少增加20%或出现新病灶。总有效率（OR）=（CR+PR）/总病例数×100%。

远期疗效：无进展生存时间（PFS）：指治疗开始到疾病进展的时间；总体生存时间（OS）：为治疗开始至死亡或末次随访时间。随访时间为治疗开始至随访截止日期或死亡时间。

1.4不良反应评价

按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应评价标准进行。

1.5统计学处理

采用SPSS16.0软件进行统计学分析，有效率比较采用χ2检验，P〈0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者近期疗效比较（见表1）

表1　两组患者近期疗效比较

所有患者每半年行全面体格检查及PETCT、β2MG、LDH、血沉和骨髓穿刺等检查。4年中治疗组CR 12例，PR 8例，NC 3例，PD 2例，总有效率为80%；对照组CR 8例，PR 4例，NC 6例，PD 7例，总有效率为48%。两组治疗效果比较，差异有统计学意义（P〈0.05）。

2.2两组患者生存时间比较

所有患者均获随访，随访至2015年3月31日，随访时间12～48个月，中位随访时间30个月。治疗组患者1年、2年、3年、4年OS率分别为96%（24/25）、92%（23/25）、92%（23/25）、80%（20/25）；对照组患者1年、2年、3年、4年OS率分别为88%（22/25）、72%（18/25）、60%（15/25）、40%（10/25），两组比较，差异有统计学意义（P〈0.05）。治疗组1年、2年、3年、4年PFS率分别为88%（22/25）、80%（20/25）、68%（17/25）、48%（12/25）；对照组1年、2年、3年、4年PFS率分别为72%（18/25）、48% （12/25）、36%（9/25）、24%（6/25），两组比较，差异有统计学意义（P〈0.05），见图1。

图1　两组PFS率比较

2.3不良反应

全部患者均进行安全性评估，治疗组的不良反应主要为输注美罗华导致的不良反应，如发热、寒战、心悸、血压下降、皮疹等；长期口服沙利度胺导致的四肢末梢神经炎、乏力、嗜睡，经对症处理可以耐受。无血液学毒性、无消化道反应、无肝肾功能损害。

3　讨论

对弥漫大B细胞淋巴瘤患者，通常不采用维持治疗，年轻患者能够从强烈化疗联合干细胞移植中获益，但对于年龄超过60岁的老年患者，由于预后较差，且不能耐受移植，可以考虑给予维持治疗。维持治疗的意义在于：（1）达到临床意义的缓解，缓解症状、提高患者的生存质量、延长无进展生存时间和总体生存时间。（2）长期维持，缓解微小病变状态，降低复发，延长无进展生存时间。沙利度胺一般用于治疗多发性骨髓瘤，近几年研究表明，对淋巴瘤治疗有效。研究显示，沙利度胺可以有效降低肿瘤患者血清VEGF的浓度、提高NHL患者的临床疗效［5］，尤其是侵袭性NHL患者血清中VEGF水平较高，而VEGF低的患者的总生存期和无病生存期明显长于VEGF高的患者（P〈0.05）［6］。沙利度胺不仅能通过泛素化途径降解Myc，改善预后，也可增强美罗华介导的ADCC，提升疗效。为此我们开始对沙利度胺联合美罗华在≥60岁的老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗后维持治疗中的疗效及安全性进行临床研究，通过研究我们可以看到，沙利度胺与美罗华联合进行维持治疗，可防止疾病复发并改善生活质量，疗效更优，同时可延长无进展生存时间和总体生存时间，为广大老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来了福音，应用前景乐观。

［1］中华医学会血液学分会，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南［J］.中华血液学杂志，2013，34（9）：816-819.

［2］Matthew C，Winter B W，Hancock.Ten years of rituximab in NHL，Expert Opinion on Drug Safety［J］.March，2009，8（2）：223-235.

［3］NCCN.非霍奇金淋巴瘤临床实践指南（中国版）［J］.世界肿瘤杂志，2011 （1）：54-56.

［4］Kumar V，Chhibber S.Thalidomide：an old drug with new action［J］.J Chemother，2011，23（6）：326-334.

［5］刘小兰，黄爱英，胡孟泉，等.小剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床观察［J］.江西医药，2010，45（1）：40.

［6］熊伟川，熊汉鹏，李峰山.血清VEGF、VEGF-C及MMP-9在肺癌患者淋巴结转移的作用与意义［J］.江西医药，2010，45（3）：209.■

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1671-1246（2016）16-0139-02