131I治疗前后初诊毒性弥漫性甲状腺肿患者血清CXC趋化因子配体10、白细胞介素6水平的变化及意义

卢健祥，袁卫娟，陈亮明，冯彩莲

(东莞市第五人民医院核医学科，广东 东莞　523905)



131I治疗前后初诊毒性弥漫性甲状腺肿患者血清CXC趋化因子配体10、白细胞介素6水平的变化及意义

卢健祥*，袁卫娟，陈亮明，冯彩莲

(东莞市第五人民医院核医学科，广东 东莞523905)

目的：探讨131I治疗前后初诊毒性弥漫性甲状腺肿患者血清CXC趋化因子配体10(CXCL10)、白细胞介素6(IL-6)水平的变化及意义。方法：选取2014年2月—2015年2月100例初诊毒性弥漫性甲状腺肿患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组与观察组，每组各50例。观察组患者给予131I治疗，对照组给予他巴唑治疗，观察2组患者治疗前后CXCL10、IL-6水平变化情况。结果：治疗前，2组患者IL-6、CXCL10、CXCL10/IL-6水平的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d后，对照组患者的CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6明显上升，之后1、3、6个月逐渐下降，与治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗12个月时各指标与治疗前基本一致，差异无统计学意义(P>0.05)，但明显高于观察组12个月时各指标水平，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3 d后，观察组患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6明显上升，之后1、3、6个月逐渐下降，治疗3 d，1、3个月后各指标与治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)，且以上时间段观察组患者IL-6、CXCL10水平均较对照组变化更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月时，观察组患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6水平与治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)，但与对照组同期比较，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：131I初诊毒性弥漫性甲状腺肿效果较好，IL-6、CXCL10可作为评估指标评估131I治疗后的细胞平衡状态，反映甲状腺免疫反应剧烈程度，但其与疾病预后关系仍需作进一步研究。

CXCL10； 初诊Graves 病；131I； IL-6

毒性弥漫性甲状腺肿为常见的自身免疫性疾病，目前多认为其发病与Th1/Th2细胞失衡有关，但也存在不同观点。131I治疗可改变甲状腺组织免疫应答，而细胞因子引起介导免疫反应，故可作为免疫反应标志物。本研究探讨了131I治疗前后初诊毒性弥漫性甲状腺肿患者血清CXC趋化因子配体10(CXCL10)、白细胞介素6(IL-6)水平的变化及意义，现报告如下。

1　资料与方法

1.1资料来源

选取2014年2月—2015年2月东莞市第五人民医院接收的100例毒性弥漫性甲状腺肿患者，均符合《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺疾病的实验室及辅助检查》[1]中关于毒性弥漫性甲状腺肿的诊断标准，均未接受过糖皮质激素、甲状腺药物及其他免疫抑制剂治疗，排除其他感染性、免疫性疾病者。将患者按随机数字表法分为对照组与观察组，每组各50例。观察组患者中，女性28例，男性22例；年龄18～78岁，平均(36.80±15.30)岁。对照组患者中，女性23例，男性27例；年龄19～79岁，平均(36.81±15.42)岁。2组患者年龄、性别等资料相似，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署了知情同意书。

1.3方法

治疗前、治疗3 d及1、3、6、12月后，2组患者于清晨空腹抽取肘静脉血，血清分离后，-70 ℃保存，酶联免疫吸附法测定IL-6、CXCL10[2]。观察组患者治疗前7 d停用含碘食物及药物，嘱患者晨起空腹口服3.7 MBq(100 μCi)的131I，计算服药后2、4、24 h的甲状腺摄131I率。治疗剂量计算公式：每克甲状腺组织摄取131I剂量×甲状腺重量/24 h最高摄取131I率。最终剂量根据患者甲状腺大小、年龄、甲状腺内软硬度、并发症情况、甲状腺内131I半衰期长短等因素调整。给药前患者要禁食2 h以上，服用后注意休息、防止感染，治疗后不予抗甲状腺药配合治疗。对照组给予他巴唑治疗，1次10 mg、1日3次，待甲状腺功能恢复正常后剂量逐渐减少。2组患者均治疗10周。

1.4统计学方法

2　结果

2.12组患者治疗前后不同时间段IL-6、CXCL10、CXCL10/IL-6比较

治疗前，2组患者的IL-6、CXCL10、CXCL10/IL-6水平的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d后，对照组患者的CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6内明显上升，之后1、3、6个月逐渐下降，与治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)，至治疗12个月时各指标与治疗前基本一致，差异无统计学意义(P>0.05)，但明显高于观察组12个月时各指标水平，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3 d后，观察组患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6明显上升，之后1、3、6个月逐渐下降，治疗3 d，1、3个月后各指标与治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)，且以上时间段观察组患者IL-6、CXCL10水平均较对照组变化更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月时，观察组患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6水平与治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)，但与对照组同期比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

组别时间CXCL10/(ng/L)IL-6/(pg/ml)CXCL10/IL-6观察组(n=50)治疗前182.50±14.30112.50±9.601.69±0.13治疗3d369.50±28.30*#194.50±18.40*#1.92±0.15*治疗1月289.73±18.4*#171.50±16.40*#1.72±0.15*治疗3月214.30±13.20*#142.30±10.40*#1.51±0.14*治疗6月170.50±18.60#111.40±12.40#1.55±0.54#治疗12月95.90±5.70*#95.30±7.40*#1.05±0.71*#对照组(n=50)治疗前181.49±14.33112.49±9.611.68±0.15治疗3d385.42±28.40*235.62±16.33*2.35±0.18*治疗1月352.51±18.55*206.53±10.52*2.05±0.16*治疗3月298.44±13.96*175.66±8.62*1.85±0.13*治疗6月245.41±12.36*155.41±7.53*1.72±0.15*治疗12月206.54±9.63125.64±6.521.69±0.12

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

Note: vs. before treatment，*P<0.05；vs. control group，#P<0.05

2.22组患者不良反应发生情况比较

对照组患者中，肾功能异常1例，白细胞计数降低5例，不良反应发生率为12.00%；观察组患者中，白细胞计数降低1例，不良反应发生率为2.00%，2组患者不良反应发生率的差异有统计学意义(χ2=7.680，P<0.05)。

3　讨论

3.1131I治疗毒性弥漫性甲状腺肿

毒性弥漫性甲状腺肿是甲状腺功能亢进症的一种，目前观点认为，其发病与免疫因素密切相关，多数学者认为，细胞的不平衡可使免疫功能紊乱及甲状腺滤泡细胞生长、分化的异常，并认为Th1型细胞免疫也参与其发病[3-4]。目前，对于Th细胞作用机制尚不完全清楚，但认为毒性弥漫性甲状腺肿中Th2、Th1细胞因子升高，而对Th1/Th2失衡趋势尚无定论。131I治疗毒性弥漫性甲状腺肿，可诱导细胞凋亡，致使甲状腺滤泡细胞部分出现破裂，内容物作为抗原进入血液，刺激机体产生抗原抗体反应，同时甲状腺内其他免疫应答在电离辐射损伤后被启动，使患者预后最终取决于免疫反应方向[5-6]。

3.2毒性弥漫性甲状腺肿应用131碘治疗对CXCL10、IL-6及CXCL10/IL-6水平的影响

CXCL10是一种炎性因子，与其受体CXC亚族趋化因子受体3结合后，趋化炎细胞增殖、浸润，在Th1介导的细胞免疫反应中起重要作用。原代培养甲状腺细胞可被肿瘤坏死因子α刺激而产生CXCL10。毒性弥漫性甲状腺肿患者甲状腺滤泡上皮细胞可高度表达CXCL10，提示毒性弥漫性甲状腺肿免疫反应可能与CXCL10有关[7-8]。本研究中，观察组患者治疗前CXCL10浓度为(182.50±14.30) ng/L，与文献报道一致[9-10]，进一步说明CXCL10在活化的T细胞迁移至甲状腺组织中的重要作用，同时，经131I治疗后，短期其浓度进一步升高，治疗3 d时升至(369.50±28.30) ng/L，可能是电离辐射损伤使组织出现适应性反应造成炎症反应加剧，随后出现下降，可能是甲状腺功能恢复，其浓度逐渐下降，提示体内炎症状态的改善，说明CXCL可反应毒性弥漫性甲状腺肿治疗后免疫炎症反应状。

IL-6为Th2型细胞因子，其在细胞间传递消息、T细胞和B细胞增殖、活化及介导体液免疫应答等发挥重要作用[11-12]。正常情况下，甲状腺滤泡细胞仅产生少量IL-6，但毒性弥漫性甲状腺肿患者中可产生大量IL-6。本研究中，观察组患者的IL-6水平为(112.50±9.60) pg/ml，可能是受到淋巴细胞的刺激，使甲状腺滤泡细胞分泌大量IL-6，提示炎症反应较剧烈，131I治疗后，短期内继续升高，治疗1个月开始下降，治疗12个月时降至(95.30±7.40)pg/ml，可能是随着甲状腺功能的恢复，炎症反应减轻，使IL-6水平逐渐下降，与文报道一致[13]，提示IL-6是毒性弥漫性甲状腺肿免疫炎症反应状态的另一评估指标。

研究结果表明，Th1/Th2细胞平衡偏移在毒性弥漫性甲状腺肿的发生、发展中起重要作用[13-15]。其常用药物甲疏咪唑其可通过抑制CXCL10、γ-干扰素产生抑制Th1型免疫反应，以Th2细胞应答为主。本研究中发现CXCL10/IL-6比值明显下降，至治疗12个月时降至(1.05±0.71)，提示131I治疗后，毒性弥漫性甲状腺肿免疫网络格局得到调整，Th1型转化向Th2型[14-15]。

3.3131I治疗初诊毒性弥漫性甲状腺肿的效果

131I是一种放射性药物，进入患者血液后，131I被甲状腺组织高度摄取，其释放的β射线可起到“放射性切除”甲状腺组织的作用，达到治疗疾病的目的。而β射线放射射程短，并不会对周围器官造成损伤，因此安全性较高。本研究中，治疗3 d后，观察组患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6明显上升，之后1、3、6个月逐渐下降，治疗3 d，1、3个月后各指标与治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)，且以上时间段观察组患者IL-6、CXCL10水平均较对照组变化更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月时，观察组患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6水平与治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)，但与对照组同期比较，差异有统计学意义(P<0.05)，以上进一步表明131I治疗初诊毒性弥漫性甲状腺肿有效。观察组患者不良反应为2.00%，低于对照组的12.00%，差异有统计学意义(P<0.05)，表明131I治疗初诊毒性弥漫性甲状腺肿安全性更高。

综上所述，131I初诊毒性弥漫性甲状腺肿效果较好，IL-6、CXCL10可作为评估指标评估131I治疗后的细胞平衡状态，反映甲状腺免疫反应剧烈程度，但其与疾病预后的关系仍需进一步研究。

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Clinical Significance and Level Changes of CXCL10 and IL-6 Before and After Graves Disease131I Treatment

LU Jianxiang， YUAN Weijuan， CHEN Liangming， FENG Cailian

(Dept.of Isotopic Laboratory, the Fifth People’s Hospital of Dongguan, Guangdong Dongguan 523905, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical significance and level changes of CXCL10 and IL-6 before and after graves disease131I treatment. METHODS: 100 patients with graves disease admitted from Feb. 2014 to Feb. 2015 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 50 cases in each. The observation group were treated with131I, while the control group were given tapazole. The level changes of CXCL10 and IL-6 in two groups were observed before and after treatment. RESULTS: Before treatment, there was no statistical significance between two groups in levels of IL-6, CXCL10 and CXCL10/IL-6(P>0.05). After treatment of 3d, the levels of IL-6, CXCL10 and CXCL10/IL-6 in observation group significantly increased, yet decreased gradually in the following 1, 3 and 6 months, compared with after treatment, the difference was statistically significant (P<0.05). There was no statistical significance in indicators before and after treatment of 12 months (P>0.05), yet the indicators in control group were higher than that in observation control group, the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment of 3 d, the levels of CXCL10, IL-6 and CXCL10/IL-6 in observation group significantly increased, yet decreased gradually in the following 1, 3 and 6 months, with statistically significant difference (P<0.05); and the levels of CXCL10, IL-6 and CXCL10/IL-6 in observation group changed more significantly than that in control group, with statistically significant difference (P<0.05). After treatment of 6 months, there was no statistical significance in the observation group in the levels of CXCL10, IL-6 and CXCL10/IL-6 before and after treatment of 12 months (P>0.05), while compared with control group, the difference was statistically significant (P<0.05). The incidence rate of adverse drug reaction of observation group was significantly lower than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05).CONCLUSIONS: The effects of131I in treatment of graves disease is significant, IL-6 and CXCL10 can be used to evaluate the Th1/Th2 cell equilibrium state after131I treatment, which can reflect the immune response of thyroid gland. However, it still needs to make a further study on its correlation with the prognosis.

CXCL10; Graves disease;131I; IL-6

2016-01-04)

R977.1+4

A

1672-2124(2016)07-0902-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.014

*副主任医师。研究方向:顽固性甲状腺功能亢进症的131I治疗等。E-mail:0769ljx@sina.com