伊马替尼治疗晚期恶性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突变患者的效果研究Δ

柴宇啸，韩　毓，王　炳，张　怡，曲兴龙

(复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤外科，上海　200240)



伊马替尼治疗晚期恶性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突变患者的效果研究Δ

柴宇啸*，韩毓，王炳，张怡，曲兴龙#

(复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤外科，上海200240)

目的：探讨伊马替尼对晚期恶性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突变者的临床效果。方法：选择2010年1月—2014年1月收治的124例晚期恶性黑色素瘤患者，按照随机数字法分为观察组和对照组，每组各62例。对照组患者给予达卡巴嗪，观察组在对照组治疗的基础上联合应用伊马替尼，对所有患者随访2年，观察2组患者治疗过程中发生的不良反应、疗效及无病生存时间，并比较2组患者1、2年生存率。结果：2组患者化疗不良反应的差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者的疾病缓解率为61.29%(38/62)，显著高于对照组的22.58%(14/62)，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者无病生存时间为(10.2±1.1)个月，显著长于对照组的(5.1±0.3)个月，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者1年及2年生存率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：伊马替尼治疗晚期恶性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突变患者，能有效控制疾病进展速度，延长患者生存时间，且不增加治疗过程中的不良反应。

伊马替尼； 晚期； 恶性黑色素瘤； C-kit基因； B-raf基因

恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)发病率低，但病死率较高。作为恶性程度极高的肿瘤，其发病快，早期易出现远处转移且临床表现上缺乏特异性，误诊与漏诊率均较高，患者预后极差[1]。目前，临床治疗以手术切除为主，但晚期患者对常规放疗与化疗均欠敏感。以往研究结果证实，MM仅对达卡巴嗪化疗有效[2]。随着基因检测手段用于临床，对MM相关突变基因的研究结果发现，多数患者存在B-raf与C-Kit 2种基因的突变，而针对以上基因表达产物应用的单抗及反义核苷酸等治疗方法越来越受到临床重视[3]。故临床上治疗MM时多推荐进行基因检测，且针对B-raf和C-Kit基因存在突变者，运用特异性的分子靶向药物治疗是目前研究热点[4]。伊马替尼为苯胺甲磺酸盐，能特异性抑制c-abl、Kit及精氨酸酶(ARG)等酪氨酸激酶活性，从而起到抗肿瘤作用[5]。本研究主要运用伊马替尼对晚期MM患者进行治疗，并针对C-Kit和B-raf基因进行检测，旨在为晚期MM患者个体化治疗提供线索，延长患者的生存期。

1　资料与方法

1.1资料来源

选择2010年1月—2014年1月复旦大学附属肿瘤医院闵行分院收治的晚期MM患者124例。纳入标准:均经病理组织活检确诊，且经影像学检查进行肿瘤分期确定为晚期；入组前行基因检测确定存在B-raf及C-Kit基因突变；入组前患者家属均签署知情同意书，自愿入组且获得医院医学伦理委员会批准；患者年龄18～70岁，生活可自理；入组时Karnofsky(KPS)评分超过60分，预期生存期超过3个月；所有入组者均失去手术治疗机会，且拒绝实施放疗。排除标准：合并严重心、肺、肝、肾功能障碍者；治疗前血常规检查异常者；对拟使用药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女；合并机体严重感染者；合并确诊的神经、精神功能障碍者；合并其他恶性肿瘤(治愈的皮肤基底细胞癌和子宫颈原位癌除外)以及存在凝血功能障碍和活动性肝炎者。按随机数字法分为观察组和对照组，每组各62例。观察组患者中，男性35例，女性27例；年龄18～70岁，平均(56.3±2.3)岁；发病部位：鼻腔34例，口腔20例，肛管6例，眼部、食管及阴道各1例。对照组患者中，男性33例，女性29例；年龄18～70岁，平均(56.5±2.4)岁；发病部位：鼻腔35例，口腔18例，肛管7例，食管、眼部及阴道各1例，2组患者性别、年龄及发病部位等一般资料相似，具有可比性。

1.2方法

对照组患者实施恶性黑色素瘤规律化疗，使用达卡巴嗪注射液(南京制药厂有限公司，批准文号：国药准字H32026231)400 mg/m2，静脉滴注，滴注时间≥30 min，1日1次，连用5 d，每4周重复给药。观察组患者在对照组治疗的基础上，联合使用伊马替尼(江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20133200)400 mg/d，1日1次，餐后以200 ml温开水送服。2组患者均持续治疗3个月为1个疗程。

1.3观察指标与疗效评定标准

所有患者电话或门诊随访2年，观察治疗过程中发生的化疗不良反应、临床疗效评价及无病生存时间，比较1、2年生存率。化疗药不良反应评价：根据世界卫生组织的标准分为0～4级。按分级标准详细记录药品不良反应，综合评价化疗的急性不良反应。根据实体瘤疗效评定标准评定疗效：全部缓解，全部病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标志物降至正常，并至少维持4周；部分缓解，肿瘤最长径之和缩小≥30%，并至少维持4周；疾病稳定，肿瘤最长径之和缩小<30%，或增大<20%；疾病进展，肿瘤最长径之和增大≥20%，或出现新病灶。总缓解率=(全部缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。

1.4统计学方法

2　结果

2.12组患者不良反应发生情况比较

2组患者血小板计数降低、水钠潴留、恶心呕吐及低钾血症的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]Tab 1　Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

2.22组患者临床疗效及无病生存时间比较

观察组患者的无病生存时间为(10.2±1.1)个月，明显长于对照组的(5.1±0.3)个月，差异有统计学意义(χ2=35.220，P<0.05)；观察组患者的总缓解率为61.29%，明显高于对照组的22.58%，差异有统计学意义(χ2=19.077,P<0.05)，见表2。

表2　2组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2　Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.32组患者1、2年生存情况比较

观察组患者1、2年生存率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3　2组患者1、2年生存情况比较[例(%)]Tab 3　Comparison of one-year and two-year survival rate between two groups[cases(%)]

3　讨论

据不完全统计，每年全球有将近20万人患MM，接近25%的患者死亡，而我国每年本病发病人数为2万例左右，低于世界平均水平[6]。由于该病发病率相对较低，故临床重视程度较低[7]。作为一种恶性程度极高、发生较为隐匿的恶性肿瘤，MM的早期治疗以手术为主，而对于晚期患者则仅适用于达卡巴嗪和氮烯咪胺，但其有效率仅20%左右[8]。随着利妥昔单抗与贝伐珠单抗在临床恶性肿瘤治疗中的应用，抗体治疗随之成为肿瘤免疫治疗的重要手段。以往研究结果证实，部分MM患者其B-raf与C-Kit基因多存在突变，目前临床上针对以上基因表达产物的单抗、反义核苷酸以及多靶点激酶抑制剂等成为临床应用热点[9-10]。根据患者基因突变类型选择特异的分子靶向治疗仍是晚期MM治疗的主要研究方向。国内研究结果证实，伊马替尼治疗C-Kit突变晚期复发性MM患者，肿瘤控制率达60%，且超过80%患者的无病生存期超过10个月[11]。

目前，多项研究结果证实，伊马替尼可应用于血液系统肿瘤[12]、消化道肿瘤[13]、妇科恶性肿瘤[14]、甲状腺恶性肿瘤[15]以及MM[16]等。C-Kit突变是由其11号与13号外显子存在突变所致，伊马替尼治疗效果更理想[17]，其原因可能与伊马替尼靶酶BCR/ABL融合蛋白磷酸化从而改变其基因扩增进而减少了MM细胞对伊马替尼的耐药有关[18]。

本研究中，观察组患者的总缓解率显著高于对照组，无病生存时间显著长于对照组，1、2年生存率均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗过程中血小板计数降低、水钠潴留、恶心呕吐及低钾血症发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，伊马替尼治疗晚期MM C-kit及B-raf基因突变者,能有效控制疾病进展速度，延长患者生存时间，且不增加治疗过程中的不良反应。

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Research on Effects of Imatinib in Treatment of Advanced Malignant Melanoma with C-kit and B-raf Gene MutationΔ

CHAI Yuxiao, HAN Yu, WANG Bing, ZHANG Yi, QU Xinglong

(Dept.of Oncological Surgery, Tumour Hospital Affiliated to Fudan University of Minhang Branch, Shanghai 200240, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical effects of imatinib in treatment of advanced malignant melanoma with C-kit and B-raf gene mutation. METHODS: 124 patients with advanced malignant melanoma tumors admitted from Jan. 2010 to Jan. 2014 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 62 cases in each. The control group were treated with dacarbazine, while the observation group additionallyP>0.05). The disease remission rate of observation group was 6.29%(38/62), significantly higher than that of control group [22.58%(14/62)], with statistically significant difference (P<0.05). The DFS of observation group was (10.2±1.1) months, significantly higher than that of control group [(5.1±0.3) months], with statistically significant difference (P<0.05). Meanwhile, the one-year and two-year survival rate of observation group was significantly higher than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: Imatinib in treatment of advanced malignant melanoma with C-kit and B-raf gene mutation can effectively control the rate of disease progression and prolong patients’ survival time, without any additional tadverse drug reactions during treatment.

imatinib based on the control group. All patients were followed up for 2 years. The toxic reactions, efficacy, disease-free survival(DFS) of two groups were observed, and the one-year and two-year survival rate of two groups were compared. RESULTS: There was no statistical significance between two groups in the adverse drug reactions during the treatment (

Imatinib; Advanced; Malignant Melanoma; C-Kit gene; B-Raf gene

2016-03-31)

上海市闵行区卫计委课题(No.2013MW28)

主任医师。研究方向：胃肠道及软组织肿瘤临床与科研。E-mail:liusieot@163.com

R979.1

A

1672-2124(2016)07-0896-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.012

*主治医师。研究方向:胃肠道肿瘤及软组织肿瘤的临床及研究。E-mail: chaiyuxiao@163.com