平阳霉素注射治疗体表静脉畸形的Meta分析

李雪果， 吕仁荣， 薛 峰， 张 健， 徐广琪， 孟 真， 孙中泱， 吴义良， 霍 然



循证医学

平阳霉素注射治疗体表静脉畸形的Meta分析

李雪果， 吕仁荣， 薛 峰， 张 健， 徐广琪， 孟 真， 孙中泱， 吴义良， 霍 然

目的 通过荟萃分析系统评价平阳霉素注射治疗体表静脉畸形的疗效及安全性。方法 在PubMed、Embase、CNKI、CBM、VIP检索平阳霉素注射治疗体表静脉畸形的文献，用改良后的Jadad量表评价文献质量，根据纳入和排除标准选择合适研究进行Meta分析。使用RevMan 5.2软件分析，计数资料用比值比(OR)表示，通过改变统计模型及指标进行敏感性分析，发表偏倚采用倒漏斗图显示。结果 共11篇文献纳入研究。结果显示，平阳霉素有效率高于鱼肝油酸钠；平阳霉素有效率低于无水乙醇，严重不良反应发生率低于无水乙醇；平阳霉素联合激素治疗有效率高于鱼肝油酸钠，其中联合泼尼松不良反应发生率低于鱼肝油酸钠；平阳霉素联合地塞米松有效率及不良反应发生率与聚桂醇治疗组比较，差异均无统计学意义。结论 Meta分析结果显示，平阳霉素注射治疗体表静脉畸形可有效减少血管性包块的体积，单药或联合用药时疗效确切。

静脉畸形； 海绵状血管瘤； 平阳霉素； 博来霉素； Meta分析

静脉畸形是静脉结构异常所致的血管畸形，过去常称为“海绵状血管瘤”，根据新的分类标准，我们将其视为静脉畸形。平阳霉素注射治疗静脉畸形应用广泛。但其疗效及安全性目前尚缺乏循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 检索策略

在PubMed、Embase、CNKI、CBM、VIP数据库中，检索关于平阳霉素注射治疗体表静脉畸形的对照实验。以“vascular malformation”“hemangioma”为主题词，以“bleomycin”为关键词组合搜索；国内数据库以血管畸形、血管瘤为主题词，以博来霉素、平阳霉素为关键词检索；检索日期截止至2014年12月14日。

1.2 疗效及不良反应评价标准

治疗效果采用Achauer分级标准评价：Ⅰ级(差)瘤体缩小<25%，瘤体未见明显缩小甚至长大；Ⅱ级(中)瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级(好)瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级(优秀)瘤体缩小76%～100%。Ⅱ～Ⅳ级为有效，Ⅰ级为无效。注射后局部轻微疼痛、水肿，为注射治疗后正常反应。我们只将无法耐受、需特殊处理、7 d内不能自行消退的水肿和疼痛纳入不良反应范围。

1.3 文献纳入与排除标准

纳入标准：⑴对照试验；⑵受试人群患有静脉畸形(以往诊断为海绵状血管瘤，Mulliken分类法将其归为静脉畸形)；⑶干预措施包含平阳霉素瘤体内注射治疗。排除标准：⑴数据不完整的文献；⑵疗效标准不能合并的研究；⑶病变涉及脏器的静脉畸形；⑷注射同时联合其他治疗；⑸组间注射前处理或注射方法不同；⑹患者未能完成完整疗程治疗(3次为1个疗程)；⑺注射后不足14 d，即进行疗效评价；⑻随访时间少于6个月。

1.4 文献质量评价

采用Jadad评分量表(AR Jadad, 1996年)与Schulz隐蔽分组评价法[1]相结合的方法，对入选文献进行质量评估。

1.5 数据提取

由两位评审员独立评价文献是否符合纳入标准，并提取基线特征数据。

1.6 统计学分析

使用国际循证医学协作组提供的Meta分析软件RevMan 5.2进行分析。首先进行异质性检验。Ⅰ2<50%认为异质性可接受，使用固定效应模型分析；Ⅰ2>50%即录入数据有显著异质性，采用随机效应模型分析。所有数据均采用比值比(odds ratio,OR)分析，并进行95%可信区间(confidence interval, CI)估计。当OR=1或其95%可信区间包含1，等价于P>0.05，即无统计学意义。若其上下限不包含1，等价于P<0.05，即有统计学意义。

敏感性分析通过采用与原始模型相反的模型并更换另外一种研究指标(RR值)进行。若统计结果表征意义不随统计模型及指标改变而显著改变，则文章的结论更加可信。

发表偏倚利用RevMan 5.2软件的漏斗图(funnel plots)来评价(康德英, 2003年)。样本量较大的实验数据可信度高，散点分布于漏斗尖上；而样本量小的实验数据可信度差，散点分布于漏斗底 (W Ganzevoort, 2005年)。

2 结果

2.1 文献基本情况

利用上述检索策略，检出1692篇文献。根据纳入及排除标准逐一筛选，最终 11篇[2-12]对照试验入选。纳入研究对象共有977例，其中实验组488例，对照组489例。纳入文献的基本情况见表1，文献质量评价见表2。

2.2 平阳霉素治疗体表静脉畸形疗效及安全性评价的Meta分析结果

纳入文献各实验组及对照组间治疗药物存在差异，宜分组进行分析。

表1 纳入Meta分析的11项研究的基本资料

注：Bleomycin为博来霉素，平阳霉素；Ethanol为无水乙醇

表2 纳入Meta分析的11项研究的质量评价

2.2.1 平阳霉素与鱼肝油酸钠疗效及安全性比较的Meta分析 平阳霉素有效率高于鱼肝油酸钠[OR=7.03,95%CI(1.49，33.23)]，P=0.01，差异有统计学意义。平阳霉素与鱼肝油酸钠不良反应发生率：两者不良反应发生率差异无统计学意义[OR=0.08,95%CI(0.00，3.98)]，P=0.20。

2.2.2 平阳霉素与无水乙醇疗效及安全性比较的Meta分析 平阳霉素有效性低于无水乙醇[OR=0.11,95%CI(0.04，0.32)]，P<0.0 001。平阳霉素不良反应发生率低于无水乙醇[OR=0.22，95%CI(0.10，0.46)]，P<0.0 001。

2.2.3 平阳霉素联合激素与鱼肝油酸钠疗效及安全性比较的Meta分析 平阳霉素联合激素有效率高于鱼肝油酸钠 [OR=8.20,95%CI(3.73，18.04)]，P<0.00 001。平阳霉素联合激素与鱼肝油酸钠不良反应发生率异质性检验显示：P=0.003，Ⅰ2=78%，说明数据不是来源于一个整体，因联合治疗组激素涉及地塞米松及泼尼松可进行亚组分析，结果显示平阳霉素联合地塞米松不良反应发生率与鱼肝油酸钠差异无统计学意义[OR=0.02,95% CI(0，3.05)]，P=0.13。平阳霉素联合泼尼松不良反应发生率低于鱼肝油酸钠[OR=0.29,95% CI(0.12，0.73)]，P=0.008。

2.2.4 平阳霉素联合激素与聚桂醇疗效及安全性比较的Meta分析 平阳霉素联合地塞米松有效率与聚桂醇差异无统计学意义 [OR=1.50,95%CI(0.52，4.33)]，P=0.45。平阳霉素联合地塞米松与聚桂醇不良反应发生率差异无统计学意义[OR=3.99,95%CI(0.72，22.19)]，P=0.11。

2.3 敏感性分析

敏感性分析用以表征研究结果的稳定性，通过采用不同的分析模型并观察合并指标(OR、RR)的变化来进行。如表3所示，在平阳霉素与鱼肝油酸钠不良反应率及平阳霉素联合激素与聚桂醇不良反应率的比较中，原始指标在改变模型后结果及意义改变，敏感性较高，稳定性一般。其余比较中，统计结果意义未改变，说明结果稳健。

2.4 发表偏倚结果

我们通过漏斗图(图1-4)评价发表偏倚，各评价指标的漏斗图基本对称呈倒漏斗状。

3 讨论

3.1 研究结果

对皮肤黏膜表浅的血管性病变，常用平阳霉素浓度为1.0 mg/ml，一次剂量不宜超过4.0 mg；若治疗深部血管性病变，平阳霉素浓度为1.5～2.0 mg/ml，一次剂量不超过8.0 mg。可根据情况间隔7～30 d重复治疗，一疗程3～5次(刘学健，2001年；郑家伟，2003年) 。本研究纳入文献中的平阳霉素浓度为0.125～4.000 mg/ml[2-12]，均获良好疗效。

本研究纳入文献中4组[2-5]单用平阳霉素注射治疗146例患者，有效120例(82.2%)；不良反应19例(约13.0%)。本研究纳入文献中7组[6-12]平阳霉素联合激素治疗342例患者，有效327例(95.6%)，不良反应40例(约11.7%)。最常见的不良反应是发热，系平阳霉素能激发体内致热原的释放，而利多卡因在体外实验中证明能抑制内源性致热原的释放(寿柏泉，2008年)。可用利多卡因溶解，以减少发热。本研究纳入文献中4组[2-5]单用平阳霉素注射治疗146例患者，发热10例(约6.8%)；本研究纳入文献中7组[6-12]平阳霉素联合激素治疗342例患者，发热25例(约7.3%)，一般在1 d内恢复。单用平阳霉素治疗146例，患者局部明显肿胀、溃疡、坏死9例(约6.2%)。联合组出现破溃、坏死、严重肿胀13例(约3.8%)。破溃与病变位置过浅有关，对皮下表浅静脉畸形，药液注入不宜过多、过浅。若长期使用最大的问题是肺毒性，因其发生与剂量大小相关，一般治疗血管畸形的总剂量不超过100 mg。本研究纳入文献用量均低于100 mg。纳入文献未见肺纤维化病例。另外偶可引起过敏反应，本研究有注射后局部红疹2例的报道，均未见严重过敏反应。为预防过敏，建议与皮质类固醇一起注射。

表3 敏感性分析结果

注：ER(efficacy rate)为有效率； ADR( adverse effect rate)为不良反应发生率

图1 平阳霉素与鱼肝油酸钠有效率比较 图2 平阳霉素与鱼肝油酸钠不良反应发生率比较 图3 平阳霉素与无水乙醇有效率比较 图4 平阳霉素与无水乙醇不良反应发生率比较

Fig 1 Comparison of the rate of effectiveness between bleomycin and sodium morrhuate. Fig 2 Comparison of adverse reactions between bleomycin and sodium morrhuate. Fig 3 Comparison of the rate of effectiveness between bleomycin and ethanol. Fig 4 Comparison of adverse reactions between bleomycin and ethanol.

Meta分析结果显示，平阳霉素单药治疗严重不良反应发生率明显低于乙醇，有效率高于鱼肝油酸钠；与激素联合时，有效率较鱼肝油酸钠高，与聚桂醇疗效及不良反应差异不明显。本研究纳入7组[2-3,6-10]鱼肝油酸钠治疗307例，浓度均为5.0%，有效249例(约81.1%)，不良反应193例(约56.8%)。常见不良反应为肿胀、溃烂、坏死163例(约53.1%)，大出血4例(约1.3%);另有报道[7]6例瘢痕黏连。目前临床已较少使用。无水乙醇安全剂量在1 ml/kg以下。本研究纳入中2组[4-5]无水乙醇治疗静脉畸形患者92例，有效88例(约95.7%)，不良反应52例(约56.5%)。纳入文献常见的不良反应为疼痛、水肿、局部坏死36例(约39.1%);另见神经麻痹6例、肌纤维化3例、脑栓塞1例等严重不良反应。较适用于其他药物治疗无效的高流量型静脉畸形及动静脉畸形。

近年来常用的新型硬化剂聚多卡醇，与传统硬化剂相比，皮肤坏死和神经损伤发生率较低(S Nitecki, 2007年)。国产聚氧乙烯月桂醇醚成分与聚多卡醇相同[13]。本研究纳入文献报道聚桂醇与平阳霉素治疗静脉畸形有效率及不良反应发生率均无显著性差异。纳入治疗90例患者，有效80例(约88.9%)，不良反应9例(约10.0%)，主要为肿胀、破溃及低热。另有文献报道，二者联合使用较平阳霉素单独使用疗效增强，不良反应率降低[14]。

3.2 研究局限

本研究共纳入11篇文献，4组对照研究。在有效率及不良反应发生率8项对比研究中，5项存在异质性，异质性可能来源于病例特征、病程、医师操作技术、药物质量及浓度的不同。基于纳入研究的资料有限，难以进行更深入的亚组分析，进而采用随机效应模型分析，以提高合并结果的可信度。我们纳入的外文文献少，缺乏专题报告及未发表的资料和其他灰色文献证据，可能存在发表偏倚。由于受纳入研究对象的同质性、文献质量、偏倚等的影响，所得结论的可靠性及真实性受限。为进一步评价平阳霉素注射治疗静脉畸形的疗效及安全性，仍需更多大样本、多中心的随机对照试验。

[1] 张燕舞, 蒋朱明, 王 杨, 等. 与转化医学有关的临床研究质量及研究报告质量的评价工具[J]. 中华临床营养杂志, 2011,19(1):1.

[2] 陈宏宇. 平阳霉素和鱼肝油酸钠治疗口腔颌面部海绵状血管瘤的对照研究[J]. 广西医学, 2000,6(22):490-491.

[3] 苏 萍, 尚君兰, 王贺伟, 等. 平阳霉素和鱼肝油酸钠局部注射治疗领面部血管瘤的疗效比较[J]. 临床口腔医学, 2003,3(19):168.

[4] Spence J, Krings T, TerBrugge KG, et al. Percutaneous treatment of facial venous malformation: a matched comparison of alcohol and bleomycin sclerotherapy[J]. Head Neck, 2011,1(10):125-130.

[5] Jing Zhang, Hai-bo Li, Shao-yi Zhou, et al. Comparison between absolute ethanol and bleomycin for the treatment of venous malformation in children[J]. Experimental and therapeutic medcine, 2013,4(4):305,309.

[6] 黄林江, 王海花. 平阳霉素和鱼肝油酸钠治疗颌面部海绵状血管瘤的疗效比较[J]. 口腔医学, 1998,6(18):86,87.

[7] 高 岚. 平阳霉素与鱼肝油酸钠治疗血管瘤的临床疗效对比观察[J]. 山西医药, 2007,7(36):504-505.

[8] 陈云锋. 平阳霉素治疗鼻及鼻窦海绵状血管瘤的临床研究[J]. 中外医学研究, 2013,2(11):12-13.

[9] 宋宇峰, 温玉明, 王昌美. 平阳霉素和鱼肝油酸钠治疗口腔颌面部海绵状血管瘤的对照研究[J]. 临床口腔医学, 1997,14(2):105-106.

[10] 李 英, 徐跃文. 平阳霉素和鱼肝油酸钠治疗口腔领面部海绵状血管瘤的对照研究[J]. 中国医疗前沿, 2007,12(2):94-95.

[11] 张会敏. 平阳霉素及聚桂醇治疗颌面部静脉畸形120例临床疗效观察[J]. 口腔医学研究, 2013,9(29):870-871.

[12] 朱 玉, 李栋梁, 陈志勇. 平阳霉素与聚桂醇治疗静脉畸形疗效对比[J]. 中国美容医学, 2014,7(23):1181-1182.

[13] 刘小平, 郭 伟, 贾 鑫, 等. 聚桂醇泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张的临床观察[J]. 中国药物应用与监测, 2010,7(2):73-75.

[14] 张洪涛, 叶 涛. 平阳霉素联合聚桂醇治疗口腔颌面部血管瘤的临床疗效评价[J]. 实用临床医药, 2013,9(17):95-97.

Meta analysis of treatment of superficial venous malformation with Bleomycin injection treatment

LIXue-guo,LYURen-rong,XUEFeng,ZHANGJian,XUGuang-qi,MENGZhen,SUNZhong-yang,WUYi-liang,HUORan.

(DepartmentofPlasticSurgery,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250021,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of Bleomycin injection in treatment of superficial venous malformation by meta-analysis. Methods A systematic search through PubMed, Embase, CBM, CNKI, and VIP databases was carried out to screen the literature regarding Bleomycin injection for superficial venous malformation treatment. RevMan 5.2 was used to review the studies. The outcome was indicated by OR and 95% CI. The sensitivity analysis was conducted by changing the analysis model and indicators. The publication bias was shown by funnel plot. Results Eleven articles from the literatures were included in the studies. The synthesis analysis showed the experimental group of Bleomycin was more effective than that of sodium morrhuate, but less than that of ethanol; The incidence of severe adverse effects of Bleomycin was significantly lower than that of ethanol. When combined with steroids, it was as effective as sodium morrhuate, while the incidence of severe adverse effects was less. Compared with the group of poly cinnamyl alcohol, there was no statistical significance in either effect or severe adverse effects. Conclusion Bleomycin can obviously decrease the volume of superficial venous malformation lesions. The efficacy is remarkable.

Venous malformation; Cavernous hemangioma; Bleomycin; Pingyangmycin; Meta-analysis

国家自然科学基金(81171828);山东省科技发展规划项目(2010GSF10266) 作者单位：250021 山东 济南，山东大学附属省立医院 烧伤整形美容外科

李雪果(1989-)，女，云南大理人，硕士研究生.

霍 然，250021，山东大学附属省立医院 烧伤整形美容外科, 电子信箱：552326856@qq.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.08.020

R543

A

1673-7040(2016)08-0507-05

2016-03-18)