养血祛瘀方联合ARB/ACEI对糖尿病肾病患者尿蛋白治疗作用观察

王　安　章　秋　方朝晖　刘会前

1　南京鼓楼医院集团安庆市石化医院 (安庆 246001) 2　安徽医科大学第一附属医院(合肥 230031) 3　安徽中医药大学第一附属医院(合肥 230031)



养血祛瘀方联合ARB/ACEI对糖尿病肾病患者尿蛋白治疗作用观察

王安1章秋2方朝晖3刘会前1

1南京鼓楼医院集团安庆市石化医院 (安庆 246001) 2安徽医科大学第一附属医院(合肥 230031) 3安徽中医药大学第一附属医院(合肥 230031)

【摘要】目的观察养血祛瘀方联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物对糖尿病肾病不同分期的疗效。方法134例糖尿病肾病患者采用随机区组设计方案，以初诊时间(月份)作为配伍因素，随机分为治疗组67例和对照组67例，两组均采用常规西医综合基础治疗，对照组给予ACEI或ARB类药物治疗，治疗组在对照组治疗的基础上联用养血祛瘀方治疗，观察60 d，分析两组治疗前后24h尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量、血清C反应蛋白(hs-CRP)的变化。结果对于糖尿病肾病Ⅲ期患者，治疗组较对照组尿蛋白减少，但差异无统计学意义(P>0.05),治疗组较对照组hs-CRP水平明显下降(P<0.05)；对于糖尿病肾病Ⅳ期患者，治疗组较对照组尿蛋白减少(P<0.05),治疗组较对照组hs-CRP水平下降(P<0.05)。结论养血祛瘀方联合ACEI或ARB类药物可有效减少糖尿病肾病Ⅳ期患者蛋白尿，降低糖尿病肾病患者hs-CRP水平。

【关键词】养血祛瘀方糖尿病肾病血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂

糖尿病肾病患者中有20%～40%发生糖尿病肾病[1]，是糖尿病患者肾衰竭的主要原因，其发病和进展与复杂严重的代谢紊乱有关，一旦发生，就可能比其他慢性肾脏病产生更严重的肾脏损害，并导致较高的死亡率，所以预后较差[2]。中药具有多组分、多靶点、多系统的作用特点，糖尿病肾病一直是中医药治疗研究靶点之一。本研究应用养血祛瘀验方保肾灵[3- 4]治疗糖尿病肾病患者，取得满意的疗效。

1资料与方法

1.1临床病例选择2010年5月—2015年2月南京鼓楼医院集团安庆市石化医院门诊及住院糖尿病肾病患者134例，采用随机区组设计方案，以初诊时间(月份)作为配伍因素，随机分为治疗组及对照组各67例：对照组门诊患者33例,住院患者34例，男31例,女36例，年龄(51±21)岁，糖尿病病程分别为(9.8±4.3)年、(5.2～25.8)年，糖尿病肾病Ⅲ期患者35例，糖尿病肾病Ⅳ期患者32例；治疗组门诊患者32例,住院患者35例，男30例,女37例，年龄(53±18)岁，糖尿病病程分别为(10.3±4.8)年、(6.3～26.2)年，糖尿病肾病Ⅲ期患者33例，糖尿病肾病Ⅳ期患者34例。两组在性别、年龄、病程、病情及并发症等差别无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2研究方案

1.2.1纳入标准自愿参加本临床试验并签署知情同意书的患者。所有患者符合WHO 1999年糖尿病诊断标准，同时符合Mogensen分期标准：糖尿病肾病Ⅲ期：尿微量白蛋白30～300 mg/d；糖尿病肾病Ⅳ期：尿微量白蛋白>300 mg/d。血清肌酐3个月内持续<265 μmmol/L，入选前至少1周未应用ACEI或ARB类药物。

1.2.2排除标准对试验已知成分过敏者；原发性高血压肾病及肾脏其他疾病患者；合并严重心脏疾病(心衰纽约分级标准：心功能3级以上)、严重肝脏疾病(慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌、丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶正常值上限2倍)、造血系统疾病(除外肾性贫血)和精神病患者；严重感染、酸中毒、电解质紊乱者；妊娠、哺乳期、近期有生育计划患者；年龄小于18岁者；研究者认为不宜参加临床试验者。

1.2.3病例脱落标准出现过敏反应或严重不良事件，根据研究者的判断应停止试验者；试验过程中，受试者发生其他并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者；受试者依从性差。

1.2.4中止试验标准试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验；试验中发现药物不具有临床价值，应中止试验，一方面避免延误受试者的有效治疗，同时避免不必要的经济损失。

1.3治疗方法

1.3.1对照组①给予糖尿病教育、糖尿病饮食、戒烟、戒酒、适量运动、口服降糖药或使用胰岛素，给予低盐、低磷、优质低蛋白质，血糖应控制在空腹血糖<8.0 mmol/L、餐后2 h血糖<11.1 mmol/L，血压应控制在120～130/75～80 mmHg，对症治疗予以纠正水、电解质及酸碱平衡失调及改善贫血、控制感染等。②给予ACEI或ARB类药物治疗，若收缩压>130 mmHg或舒张压>80 mmHg，建议加用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或β-受体阻滞剂降压治疗。

1.3.2治疗组 在对照组治疗的基础上，联用养血祛瘀方保肾灵治疗。用法用量：根据患者年龄及耐受情况每日3次，每次3～6 g口服。

1.3.3养血祛瘀方组成生大黄6 g、黄芪12 g、山茱萸(枣皮)6 g、熟地6 g、白茯苓12 g、泽泻9 g。经医院伦理委员会批准，应患者要求委托和签署知情同意书，按医师中药方剂处方(一人一方)，应用中药传统工艺将本方加工成丸剂(保肾灵)，以医师协议草药处方应用于本项研究中。

1.3.4制备方法诸药分别干燥粉碎成细粉混匀，套色法混匀过80～100目细筛,取蒸馏水与上药细粉搅拌均匀，成滋润团块，分坨，搓条，制丸，干燥，分装,封口即成。用法用量：口服每日3次，每次3～6 g。本品为棕褐色水泛丸(<0.05 g/丸),味甜而后苦,气清香。以上制作皆由南京鼓楼医院集团安庆市石化医院药剂科完成。

1.4疗效观察

1.4.1观察指标连续治疗60 d，观察两组治疗前后24 h尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量、血清hs-CRP等指标的变化。

1.4.2安全性指标血、尿、粪常规，肝功能(ALT、AST)和心电图等。

1.5统计学方法使用SPSS 15.0统计软件,计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。

2治疗结果

2.1两组中糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗前后各项指标的变化 与同组治疗前相比，两组治疗后尿蛋白均明显下降(均P<0.05)，治疗组治疗后较对照组治疗后尿蛋白减少，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后较对照组治疗后hs-CRP水平明显下降(P<0.05)(见表1)。

2.2两组中糖尿病肾病Ⅳ期患者治疗前后各项指标的变化 与同组治疗前相比，两组治疗后尿蛋白均明显下降(均P<0.01)，治疗组治疗后较对照组治疗后尿蛋白明显减少(P<0.05)；治疗组治疗后较对照组治疗后hs-CRP水平明显下降(P<0.05)(见表2)。

表1　两组中糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗前后各项指标的变化±s)

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，△P<0.05

表2　两组中糖尿病肾病Ⅳ期患者治疗前后各项指标的变化±s)

注：与同组治疗前相比，*P<0.01；与对照组治疗后相比，△P<0.05

2.3安全性评价治疗组血常规、尿常规、粪常规、肝功能(ALT、AST)和心电图等指标治疗前后无明显差异性；治疗组中有9例出现大便次数增多(2～5次)，均经适当减量后症状消失，未给予特殊处理；余治疗中无不良反应及不良事件发生。

3讨论

糖尿病性肾病是糖尿病引起的严重慢性并发症，由糖尿病微血管病变而导致的肾小球硬化，是本症的特点。早期糖尿病肾病的特征是尿微量白蛋白增加，逐步进展至大量蛋白尿和血清肌酐水平上升最终发生肾衰竭。中医认为糖尿病的病变部位主要在脾肾，与肺、肝、三焦等密切相关，病理性质总属本标虚实，标为水、湿、痰、瘀等病理产物的聚集，虚、瘀、湿浊邪毒是该病病理基础。养血祛瘀方所含大黄、黄芪、山茱萸、熟地、白茯苓、泽泻等药味兼有综合改善代谢和保护肾功能的药理作用，是本院自主研制多年的临床验方。本研究应用养血祛瘀方针对早期糖尿病肾病期(Ⅲ期)及临床糖尿病肾病期(Ⅳ期)患者辨证施治，方中大黄通腑泄浊、活血化瘀、清热解毒，黄芪补气升阳、益卫固表，以上两者皆为君药；地黄滋阴补血、清热凉血生津，山萸肉益气养阴、补益肝肾，共为臣药；佐以茯苓渗湿利水，健脾和胃，并助黄芪之健运，泽泻利水渗湿、清肾火，并能减熟地黄之滋腻。

大量研究证实，ACEI或ARB类药物用于糖尿病肾病患者，可有效减少蛋白尿、延缓糖尿病肾病进展，因此选用上述两类药物用于本次研究中糖尿病肾病治疗的阳性对照。本次试验中观察到单独使用ACEI或ARB类药物可减少糖尿病肾病患者尿蛋白，与相关报道一致[5-7]。对于糖尿病肾病Ⅳ期患者，加用养血祛瘀方在减少尿蛋白方面疗效显著优于单独使用ACEI或ARB类药物，提示养血祛瘀方可有效地减少糖尿病肾病Ⅳ期患者尿蛋白。而对于糖尿病肾病Ⅲ期患者，联用养血祛瘀方在减少尿蛋白方面疗效也优于单独使用ACEI或ARB类药物，但这种疗效差异尚不具备统计学意义，临床有待于延长治疗时间并作进一步观察分析。

炎症与糖尿病肾病的发生发展关系密切[8]，中药可通过多途径调节磷酸化p38MAPK信号通路表达，从而抑制炎症因子表达、延缓糖尿病肾病肾纤维化进展[9]。早期大黄酸治疗可以明显改善先天性2型糖尿病动物模型db/db小鼠的氧化损伤标志物核因子-κB(NF-κB)及8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)的表达[10]，黄芪甲苷对氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)介导的内皮祖细胞(EPCs)炎症损伤具有保护作用[11]。hs-CRP是一种非糖基化的聚合蛋白，是炎症反应过程中较早出现的敏感指标之一，与糖尿病早期肾病密切相关。糖尿病肾病患者血hs-CRP水平较单纯2型糖尿病患者和正常人高，且随糖尿病肾病严重程度加重hs-CRP逐渐升高，hs-CRP水平随尿白蛋白排泄率的增加而增加[12-13]，hs-CRP水平是影响尿蛋白的独立危险因素[14]。本研究中观察到，对于糖尿病肾病Ⅲ期和Ⅳ期患者，养血祛瘀方联用ACEI或ARB类药相对于单用ACEI或ARB类药更显著降低了患者的血清hs-CRP水平，因此认为养血祛瘀方具有抗炎作用，在减少尿蛋白的同时，可抑制糖尿病肾病的炎症反应，从而延缓糖尿病肾病的进展。

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基金项目：安庆市临床医学重点学科建设计划资助项目(2013040)

通信作者：章秋，E-mail:13965015060@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2016.02.005

(收稿日期：2015-12-30)

Observation of the clinical effects of Yang Xue Qu Yu Fang combined with ARB/ACEI on urinary albumin excretion in patients with diabetic nephropathy

WangAn,LiuHuiqian.AnqingShihuaHospitalofNanjingDrumTowerHospitalGroup,Anqing,Anhui246001,ChinaZhangQiu.

TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230031,ChinaFangZhaohui.TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiuniversityofChinesemedicine,Hefei230031,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of Yang Xue Qu Yu Fang combined with ARB/ACEI on different stages of diabetic nephropathy.Mehtods134 patients who suffered from diabetic nephropathy were randomly divided into observation group and control group, each of them had 67 cases. The experiment use randomized block design and choose the time (months) of initial diagnosis as the compatibility factors. Both groups were treated by conventional therapy. The control group was given medicine of ARB/ACEI while the observation group was added Yang Xue Qu Yu Fang on the basis of control group. We observed all the patients for 60 days, to compare the microalbuminuria in urine of 24h, the urinary protein of 24h and the serum high sensitive C-reaction protein (Hs-CRP) between two groups before and after treatment.ResultsFor patients of the 3rd stage of diabetic nephropathy, the albuminuria in observation group decreased obviously, but there was no significant difference between two groups (P>0.05), the serum Hs-CRP in observation group decreased obviously (P<0.05). For patients of the 4rd stage of diabetic nephropathy, the albuminuria in observation group decreased obviously (P<0.05), the serum Hs-CRP in observation group decreased obviously (P<0.05).ConclusionThe Yang Xue Qu Yu Fang combined with ARB/ACEI can effectively reduce the albuminuria and can obviously lower the Hs-CRP level in the patients of the 4rd stage of diabetic nephropathy.

【Key words】Yang Xue Qu Yu Fang; Diabetic nephropathy; Angiotensin-converting enzyme inhibitors; Angiotensin receptor blockers