硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效

戴豫苏，孙　玲，孙　慧，陈绍倩，刘林湘，王　芳，万鼎铭，姜中兴，刘延方，孟小莉，陈胜梅

郑州大学第一附属医院血液科 郑州 450052



硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效

戴豫苏，孙玲#，孙慧，陈绍倩，刘林湘，王芳，万鼎铭，姜中兴，刘延方，孟小莉，陈胜梅

郑州大学第一附属医院血液科 郑州 450052

关键词多发性骨髓瘤；硼替佐米；沙利度胺；地塞米松

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以骨髓单克隆浆细胞异常增生为特征的恶性肿瘤，发病年龄大多在50～70岁，至今仍不能治愈，目前其主要治疗方法为联合化疗。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，在骨髓瘤患者的治疗中发挥持久的疗效。沙利度胺具有抗血管生成和免疫调节作用，在MM的治疗中取得良好疗效。该研究采用硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺治疗MM，取得一定疗效，报道如下。

1对象与方法

1.1研究对象收集2010年11月至2014年11月在郑州大学第一附属医院血液科应用硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺进行治疗的MM患者112例，诊断均参照文献[1]标准。112例患者中，男60例，女52例；年龄39～81岁，中位年龄59岁。临床分期采用Durie-salmon分期标准：ⅠA期8例，ⅡA期30例，ⅡB期14例，ⅢA期40例，ⅢB期20例。IgG型52例，IgA型30例，轻链型24例，IgM型6例。初治58例，难治复发54例。

1.2治疗方法112例患者均采用BDT方案进行治疗。硼替佐米1.0 mg/m2(减量组，94例)或1.3 mg/m2(标量组，18例)，静脉推注(26例)或皮下注射(86例)，第1、4、8、11天；地塞米松10～20 mg/d，第l～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天，或第1～4天、第8～11天，静脉滴注；沙利度胺从小剂量50 mg/d开始口服，每周增加50 mg，直至最大剂量200 mg/d并维持治疗，睡前口服。3周为1个疗程，共治疗2～9个疗程。

1.3效果评价疗效判定采用文献[2]标准：严格完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)和CR后复发。药物不良反应参照文献[3]标准进行分级。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0进行数据分析，2组间各种有效率及不良反应发生率的比较均采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2结果

2.1临床疗效所有病例中，CR 14例(12.5%)，VGPR 14例(12.5%)，PR 54例(48.2%)，总有效率(ORR)73.2%。初治组和难治复发组疗效比较，见表1。

表1　初治组与难治复发组疗效比较　例(%)

2.2硼替佐米剂量与疗效的关系标量组和减量组疗效比较，见表2。

表2　标量组和减量组疗效比较　例(%)

2.3硼替佐米给药途径与疗效的关系皮下注射组和静脉推注组疗效比较，见表3。

2.4MM分期与疗效的关系初治Ⅰ期8例患者ORR为100.0%，Ⅱ期21例患者中19例(90.5%)达PR以上疗效，Ⅲ期29例患者中21例(72.4%)达PR以上疗效；难治复发Ⅱ期患者23例中17例(73.9%)达PR以上疗效，Ⅲ期31例患者中17例(54.8%)达PR以上疗效。可见Ⅰ期疗效最好，2组间Ⅱ期(χ2=1.064，P=0.302)和Ⅲ期(χ2=1.992，P=0.158)疗效比较，差异无统计学意义。

表3　皮下注射组和静脉推注组疗效比较　例(%)

2.5MM类型与疗效的关系IgG型ORR 53．8%(28/52)，IgA型ORR 56.7%(17/30)，轻链型ORR 41.7%(10/24)，IgM型ORR 66.7%(4/6)。

2.6硼替佐米给药途径与不良反应的关系皮下注射组和静脉推注组不良反应发生率的比较，见表4。

表4　皮下注射组和静脉推注组不良反应发生率的比较　例(%)

3讨论

硼替佐米是一种人工合成的双肽基硼酸，属于可逆性蛋白酶体抑制剂。骨髓瘤细胞中蛋白酶体受抑制后，其核因子-κB(NF-κB)的抑制因子I-κB不再通过蛋白酶体被大量降解，I-κB与NF-κB结合使其活性得到有效抑制，细胞增殖相关基因表达受到抑制，IL-6等骨髓瘤细胞生长因子及黏附分子表达减少，最终使骨髓瘤细胞凋亡[2]。一项多中心的研究[3]证实，硼替佐米联合地塞米松治疗MM患者具有较高的缓解率。国内外研究[4-5]显示，单药硼替佐米治疗初发MM的有效率约为40%，复发和难治性MM的有效率为35%，与地塞米松联合应用可使有效率达70%～85%。该研究结果表明，硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺治疗MM的ORR为73.2%，提示硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺能提高疗效。

随着硼替佐米剂量的增加，疗效可逐渐提高。该研究中，硼替佐米1.3 mg/m2与硼替佐米1.0 mg/m2的剂量相比，ORR相似，均较高，但差异无统计学意义，可能与病例数较少有关。Moreau等[6]报道，硼替佐米皮下注射与静脉应用的血药浓度几乎相同，疗效无明显差异。该研究也证实硼替佐米皮下注射与静脉应用的疗效比较，差异无统计学意义。

该研究中的不良反应主要有乏力、血小板减少、感染、粒细胞减少、外周神经病变、恶心呕吐等，这些不良反应多数表现轻微，停药后逐渐好转。且硼替佐米静脉推注组与皮下注射组比较，外周神经病变发生率差异有统计学意义，其他不良反应发生率差异均无统计学意义。研究中未观察到硼替佐米少见且致命的不良反应，如严重肺损伤、心力衰竭、肿瘤细胞溶解综合征、Sweet综合征等。

总体来说硼替佐米无交叉耐药性，能够延长患者生存期，联合地塞米松及沙利度胺方案是一个安全且有效的治疗方法，可作为初治、复发或难治患者的一线治疗方案。虽然有许多不良反应，但患者可以耐受，临床应用安全。由于病例数少，其长远疗效和不良反应尚有待进一步观察。

参考文献

[1]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南：2015年修订[J].中华内科杂志,2015,54(12):1066

[2]RAJKUMAR SV,HAROUSSEAN JL,DURIE B,et al.Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials:report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1[J].Blood,2011,117(18):4691

[3]YUAN ZG,JIN J,HUANG XJ,et al.Different dose combinations of bortezomib and dexamethasone in the treatment of relapsed or refractory myeloma: an open-label, observational, multi-center study in China[J].Chin Med J,2011,124(19):2969

[4]王苓,唐暐,王焰,等.初治多发性骨髓瘤患者治疗方案选择及疗效的预后意义研究[J].中华血液学杂志,2011,32(5):308

[6]MOREAU P,PYLYPENKO H,GROSICKI S,et al.Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomized, phase 3, non-inferiority study[J].Lancet Oncol,2011,12(5):431

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.04.033

#通信作者，女，1957年12月生，博士，教授，研究方向：血液系统疾病，E-mail：sunling6686@126.com