DJ-1抗氧化应激相关机制在年龄相关性黄斑变性和角膜内皮营养不良发生中的作用

周亚兰，曾　君，陈百华



·文献综述·

DJ-1抗氧化应激相关机制在年龄相关性黄斑变性和角膜内皮营养不良发生中的作用

周亚兰，曾君，陈百华

Department of Ophthalmology, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410100, Hunan Province, China

Correspondence to:Bai-Hua Chen. Department of Ophthalmology, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410100, Hunan Province, China. chenbh2006@126.com

Received：2016-04-26Accepted：2016-07-05

•DJ-1 has been reported to act as aredox-activated chaperone and sensor of oxidative stress participated in a variety of activities in cellular, playing an important role in resisting oxidative stress, regulating signaling pathways and gene transcription, and maintaining mitochondria dynamic balance. DJ-1 is closely related to the occurrence and development of various diseases. Recently, the effect of DJ-1 in eye diseases has drawn more attention, and researchers have found its significant role of resistance to oxidative stress in the pathogenesis of Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD) and age-related macular degeneration (AMD).This review will state the mechanism of DJ-1 against oxidative stress and its role in the development of eye diseases.

Citation:Zhou YL,Zeng J, Chen BH. Mechanism of DJ-1 against oxidative stress and its roles in the pathogenesis of age-related macular degeneration and Fuchs endothelial corneal dystrophy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(8):1465-1468

摘要

关键词：DJ-1；氧化应激；活性氧；眼部疾病；富克斯角膜内皮营养不良；年龄相关性黄斑变性

引用：周亚兰，曾君，陈百华.DJ-1抗氧化应激相关机制在年龄相关性黄斑变性和角膜内皮营养不良发生中的作用.国际眼科杂志2016;16(8):1465-1468

0引言

氧化应激与人体多种疾病的发生和发展以及衰老过程密切相关。正常生理状态下机体强大的抗氧化系统能快速清除过量活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen spesies，RNS)以维持氧化和抗氧化动态平衡，而这种平衡一旦被打破，ROS和RNS会直接或间接氧化损伤DNA、蛋白质和脂质，诱发基因突变、蛋白质变性和脂质过氧化，进而引起细胞的凋亡或死亡。DJ-1作为对氧化还原反应敏感的分子伴侣以及氧化应激传感器参与多种细胞内生命活动，在抵抗氧化应激、调控信号通路及线粒体动态平衡、调节基因转录、泛素蛋白酶体系统、维持葡萄糖平衡中起重要作用。近年来，大量研究发现DJ-1在多种疾病包括帕金森病、肿瘤、男性不育症中发挥着抗氧化应激作用，在眼科疾病富克斯角膜内皮营养不良(Fuchs endothelial corneal dystrophy，FECD)和年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)发病中也证实了DJ-1的抗氧化应激作用。

1 DJ-1基因与蛋白

1.1 DJ-1的结构与分布DJ-1位于染色体1p36.2-p36.3，有8个外显子，编码一个含189个氨基酸的蛋白，分子量20kDa，属于ThiJ/PfpI蛋白超家族，具有蛋白酶和分子伴侣的作用。DJ-1在进化上高度保守，最初在肿瘤及帕金森综合症中研究[1]，后来发现其广泛分布于各组织细胞(除果蝇有α、β两型外，其余组织均为一种)[2]。DJ-1在不同物种及组织中广泛表达，具有高度的同源性[1]，在脑组织中含量尤其高[3]。正常情况下，DJ-1主要位于细胞质和膜间隙中，只有很少存在于细胞核与线粒体中，氧化应激刺激下，DJ-1向线粒体转位，若刺激继续则移向细胞核，发挥保护作用[4]。如图1所示，单体DJ-1是α/β三明治式的折叠结构，8个α-螺旋(αA-αH)包裹着中间的11个β片层(β1～β11)，而在细胞中，DJ-1蛋白通过C末端两个螺旋结构和N末端一个螺旋结构共同形成疏水区域，进而相互联结成同源二聚体发挥其生理功能(图2)。

图1单体DJ-1的三维结构。图2DJ-1二聚体的三维结构。

1.2 DJ-1的功能及抗氧化应激的机制

1.2.1 DJ-1的功能尽管DJ-1的确切作用目前仍然不明确，但是越来越多的研究认为此蛋白参与了多种生物学途径，包括氧化应激[5]、细胞转化[1]、RNA结合[6]、雄激素受体信号通路，以及精子形成和受精[7]，尤其是在控制ROS的水平方面以及降低氧化应激引起的细胞凋亡方面起着十分重要的作用。

1.2.2 DJ-1抗氧化应激的机制体内外实验均证实DJ-1在氧化应激中起保护作用[8]，即DJ-1的上调增强了抵抗氧化应激的能力，DJ-1表达缺陷使对氧化应激更加敏感且可使细胞凋亡增加。DJ-1在抗氧化应激中发挥重要作用，主要通过以下5条途径参与抗氧化应激作用：(1)DJ-1通过自身被氧化而清除ROS；(2)DJ-1通过分子伴侣作用参与氧化应激；(3)DJ-1通过保护线粒体功能抵抗氧化应激；(4)DJ-1通过调控抗凋亡基因抵抗氧化应激损伤；(5)DJ-1通过调控抗氧化应激相关基因抵抗氧化应激损伤[9-10]。尽管DJ-1的抗氧化活性已经被证实，但是其具体的细胞保护机制尚未完全清楚。DJ-1可作为对氧化还原反应敏感的分子伴侣以及氧化应激传感器参与作用[11]。在氧化应激状态下DJ-1由细胞质向蛋白发生氧化的场所线粒体转移，获得更强的细胞保护作用。此外，DJ-1还可以通过干扰Nrf2与Keap1的结合来稳定Nrf2[12]，从而降低Nrf2的泛素化降解，并促进Nrf2核转移发挥抗氧化应激作用[13]。以上研究表明，DJ-1在细胞中抗氧化应激的作用可通过Nrf2实现。

1.2.3 DJ-1调节信号通路中的相关因子

1.2.3.1 PTENPI3K/Akt是癌症和一些药物治疗研究中重要的信号通路靶点，参与细胞增殖、生存、运动以及血管形成过程[14]。DJ-1能够抑制PTEN的活性，从而促进下游PI3K/Akt磷酸化，使细胞存活率增加[15]。DJ-1蛋白低表达能够促进PTEN的表达，Akt活化下降，细胞凋亡增加[16]。因此DJ-1作为PTEN的关键负性调节因子，能够促进细胞增生与转化。

1.2.3.2 MAPKMAPK通路在细胞膜到细胞核的信号转导通路中起着至关重要的作用，参与调控多种细胞的生物活性，由多种信号因子如ASK、JNK、P38和ERK等组成。ASK1是应激性MAP三激酶，由死亡蛋白Daxx调控。Daxx可调控ASK1发生寡聚体化而活化，依次活化JNK和P38通路，随后促进细胞死亡。有研究证实，通过控制ASK1的活化是DJ-1细胞保护的关键机制之一，DJ-1可以通过MEKK1-SEK1-JNK1信号级联反应保护细胞免受紫外线诱导的细胞死亡[17]，即DJ-1可以通过调节MAPK通路以防止细胞死亡，增强细胞的迁移和侵袭力。

1.2.3.3 P53P53是抑癌基因，具有抑制细胞有丝分裂、促进衰老和凋亡的功能[18]。DJ-1通过C106残基被氧化而与P53羧基端结合，抑制P53活化发挥抗凋亡作用[19]，因此干预P53和DNA启动子结合能够抑制促凋亡因子Bax的转录并抑制下游级联反应的活化。敲除DJ-1能够增加Bax水平，使caspase3活化增加，促进紫外线诱导的细胞死亡，提示DJ-1的细胞保护作用是通过抑制P53-Bax-caspase3途径实现的[20]。这和一项石斑鱼中的研究结果一致，DJ-1的基因下调可以促进P53转录和Bax的表达，从而使H2O2导致的神经元细胞死亡增加[21]。表明DJ-1可通过调节P53的活化发挥其细胞保护作用。

1.2.3.4 HIF-1低氧诱导因子HIF分为HIF-1α和HIF-1β亚基，HIF-1β组成型表达，HIF-1α在低氧环境下表达上调，在低氧下能激活多种靶基因转录，在细胞、组织生长发育和生理应激以及某些病理过程中具有重要作用。PI3K/Akt/mTOR通路的激活能够在转录水平上调HIF的表达，保护细胞免受凋亡[22]。过表达DJ-1能够上调Akt的活性，起到保护作用[23]。而DJ-1缺失会导致人骨肉瘤细胞和小鼠纤维母细胞瘤中HIF-1的应答基因转录下降[24]。因此推测DJ-1能通过Akt活化而稳定HIF-1α，促进其转录活性，使细胞能抵抗低氧环境诱发的细胞死亡。

1.2.3.5 NQO1和Nrf2细胞代谢和环境暴露会导致活性氧聚集和氧化应激发生，这些活性氧通过抗氧化物酶进行解毒，活性氧的产生和消除的平衡决定组织氧化应激的程度[25]，DJ-1在抗氧化应激中起到了重要作用，可抵抗ROS引起的细胞死亡[26]。DJ-1缺失会导致NQO1功能受损，NQO1是一种能在活体中增加丝裂霉素C活性的解毒酶[27]。这种功能受损主要归因于Nrf2的减少，Nrf2是抗氧化转录的主要调节因子，DJ-1能通过阻止Nrf2与其抑制蛋白Keap1结合，从而减少Nrf2泛素化降解而稳定Nrf2。

2 DJ-1与眼部疾病的关系

氧化应激诱导细胞凋亡主要是通过损伤线粒体DNA、抑制线粒体呼吸链的传递、增加线粒体膜的通透性实现的[28]，由过量的ROS产物和氧化应激导致的细胞死亡的病理机制参与多种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病[29]、帕金森病[30]、朊病毒病[31]、蛋白质错误折叠疾病[32]和眼部疾病[33]。目前，DJ-1蛋白在眼病中如富克斯角膜内皮营养不良(FECD)和年龄相关性黄斑变性(AMD)的作用逐渐被关注。Bitar等[34]发现FECD患者的角膜内皮细胞中Nrf2及DJ-1表达明显降低，抗氧化能力下降，细胞易于凋亡；而Gu等[35]发现大鼠视网膜组织中随年龄增加DJ-1蛋白表达增加，而MnSOD表达下降，同时伴随ROS增加，均表明DJ-1蛋白在眼部组织抗氧化应激中也可能起着十分重要的作用。

2.1 DJ-1的抗氧化应激机制在FECD中的作用FECD是由于氧化应激紊乱导致的角膜内皮细胞凋亡和角膜后弹力层赘生物形成导致的。角膜赘生物是细胞外基质和内皮下沉积物异常积累所致。由于角膜特殊的解剖位置和功能，决定了其会长期地暴露于活性氧(ROS)物质和氧化应激作用下[36]。在角膜中，氧化应激的来源是阳光中的紫外线(UA)辐射[36]；研究发现，FECD的角膜内皮细胞中检测到高于正常水平的DNA损伤标记物8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)和多种下调的抗氧化蛋白，这些抗氧化剂的下调可破坏氧化/抗氧化平衡，其中有一种抗氧化剂反应元件(ARE)位于近端启动子区域，是Nrf2激活的必要条件。血红素氧合酶-1(HMOX-1)是受Nrf2调节的基因之一，在FECD的内皮细胞中Nrf2和HMOX-1转录水平均下调，致使抗氧化剂基因转录水平的下调[37]。

Nrf2是一个多器官保护蛋白和细胞内主要抗氧化应激反应的转录调节因子，在氧化应激刺激下，Nrf2从细胞质中转移到细胞核中诱导抗氧化基因的组成型表达[38]。Nrf2基因的转录受到ARE元件的正反馈调节，它的降解受到Keap1蛋白的控制，在细胞质中Keap1和Nrf2蛋白结合，依靠泛素依赖途径隔离降解Nrf2。而DJ-1作为Nrf2蛋白的稳定剂，在调控Nrf2的稳定性和核转位方面起关键作用。DJ-1可以保护角膜内皮细胞抵抗紫外线诱导的死亡[39]。既往研究发现，和正常角膜组织相比，FECD的角膜内皮中的Nrf2及依赖Nrf2的抗氧化物的表达是下调的，同时伴随着不断增强的氧化应激导致的DNA损伤和细胞凋亡[40]，进一步的实验研究发现，FECD组织中DJ-1的表达较正常角膜组织中是明显下调的。体外实验也证实，在FECD细胞系中，不仅DJ-1表达降低，同时还伴有DJ-1蛋白的过度氧化修饰和降解，从而进一步减弱了Nrf2的核转移。在敲除DJ-1基因的角膜内皮细胞系中的研究发现，Nrf2的转录、核转移以及依靠ARE的抗氧化剂如血红素氧合酶-1(HMOX-1)的表达均是明显下降的。这说明了在FECD组织中DJ-1的下调伴随着Nrf2调节的抗氧化应激防御能力的下降。此外还发现，在FECD组织中P53和磷酸化P53的表达水平是上升的，和DJ-1的氧化修饰和降解之间具有一定的相关性，这些结果表明FECD中DJ-1水平的下降导致了角膜内皮细胞对P53调节的细胞凋亡的高度敏感性[34]。

2.2 DJ-1抗氧化应激机制在AMD中的作用年龄相关性黄斑变性(AMD)是发达国家老年人不可逆性致盲的最主要因素。研究发现，无论是在AMD患者还是AMD动物模型、视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium，RPE)细胞系中，氧化应激在AMD的发生发展中起了关键作用[41]。在AMD的发展进程中，首先是线粒体的超氧化物歧化酶水平下降，线粒体氧化应激的长时间刺激，导致超氧化物阴离子增加、光感受器外节和内节的缩短和解体，继而发生RPE细胞的变性、Bruch膜(BM)的增厚，最终导致细胞凋亡的发生[42]。RPE细胞的丢失目前被认为是导致AMD中视网膜地图状萎缩和视力丧失的主要因素。实验研究表明，在氧化应激状态下DJ-1可以保护RPE层，在活体内DJ-1可以阻止RPE的退化和萎缩[43]。在基础状态下的RPE细胞中，DJ-1弥散地分布于细胞质中，氧化刺激作用下，DJ-1在细胞核周围聚集增多，RPE细胞中DJ-1蛋白水平表达增加[44]。此外，本研究还发现，与正常对照组相比，DJ-1敲除鼠的视网膜RPE层明显变薄，且ROS产物如8-氧鸟嘌呤(8-oxoG)的表达明显上升。以上研究说明，DJ-1缺失会导致活体RPE中的氧化应激增强。Vera等[45]发现AMD患者的RPE细胞中氧化型和非氧化型的DJ-1水平均高于非AMD者。进一步研究发现，在DJ-1表达缺陷的视网膜中，视网膜组织的结构、生理功能在应对不断增强的氧化应激时均发生异常。DJ-1是Nrf2的稳定剂，可降低Nrf2的泛素化降解，促进Nrf2的核转移，进而激活Keap1/Nrf2/ARE/HO-1通路，促进下游抗氧化物酶基因的转录，参与抗氧化应激的调节[46]。在DJ-1敲除小鼠中，各视网膜层Nrf2的表达均明显下降[47]。由此可见，DJ-1低表达和Nrf2严重的下调、增强的氧化应激关系密切[48]。总之，以上研究表明，DJ-1表达缺陷小鼠中，氧化应激会导致视网膜结构异常和视功能紊乱[45]，DJ-1可通过其抗氧化应激能力在AMD的发生、发展中起保护作用。以上研究均表明DJ-1通过抗氧化应激作用在FECD和AMD的发病中起保护作用，但DJ-1发挥抗氧化应激作用的具体机制则需要进一步的实验研究。

3结语

DJ-1可通过自身氧化、稳定Nrf2，促进抗氧化基因的表达；DJ-1作为PI3K通路上PTEN的关键负性调节因子，能够促进细胞增生与转化；DJ-1也可通过与P53的相互作用调节细胞凋亡而在细胞中起着重要作用，DJ-1还在泛素-蛋白酶体系统、线粒体功能异常以及mRNA 转录后修饰的调控中发挥着作用。总之，研究DJ-1抗氧化应激的作用机制将有助于我们更深入地了解眼部疾病，为临床治疗提供了广阔空间，为基因治疗提供重要的依据和靶位，从而有效地降低眼部疾病的发病率，提高患者的生活质量，减轻社会的负担。同时，DJ-1在眼部疾病发生发展中的确切作用机制仍待阐明。比如：在细胞代谢及应对ROS堆积时DJ-1到底起了怎样的作用？是否与其抗氧化应激作用有关？眼部疾病中，DJ-1在线粒体中的确切作用机制是什么？提高DJ-1基因的表达可否有效抵抗氧化应激，预防或治疗眼部疾病？

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基金项目：国家自然科学基金(No.81371054)

作者单位：(410100)中国湖南省长沙市，中南大学湘雅二医院眼科

作者简介：周亚兰，硕士，研究方向：眼底病。

通讯作者：陈百华，博士，主任医师，副主任，研究方向：眼底病.chenbh2006@126.com

收稿日期：2016-04-26 修回日期： 2016-07-05

Foundation item:National Natural Science Foundation of China (No.81371054)

DJ-1作为对氧化还原反应敏感的分子伴侣以及氧化应激传感器参与多种细胞内生命活动，在抵抗氧化应激、调控信号通路、调节基因转录及线粒体动态平衡中起重要作用，与多种疾病的发生、发展密切相关。近年来，DJ-1在眼病中的作用越来越受到研究者的注意，相继发现其在富克斯角膜内皮营养不良(Fuchs endothelial corneal dystrophy，FECD)、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)中具有显著的抗氧化应激作用。本文主要综述了近年来DJ-1抗氧化应激机制在这两种疾病发生发展中的作用。

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.8.15

•KEYWORDS:DJ-1; oxidative stress; reactive oxygen species; eye diseases; Fuchs endothelial corneal dystrophy; age-related macular degeneration

Mechanism of DJ-1 against oxidative stress and its roles in the pathogenesis of age-related macular degeneration and Fuchs endothelial corneal dystrophy

Ya-Lan Zhou, Jun Zeng, Bai-Hua Chen

Abstract