吉西他滨联合替吉奥（S-1）治疗晚期胰腺癌临床观察

胡 抢 孙元水

·经验交流·

吉西他滨联合替吉奥（S-1）治疗晚期胰腺癌临床观察

胡 抢1孙元水2

胰腺癌；晚期；吉西他滨；替吉奥（S-1）

胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，确诊后仅4%的患者生存期可以超过5年，手术切除是其最佳的治疗方式，但超过80%～85%的胰腺癌患者确诊时已经是晚期[1]，对于这些患者，化疗是可以接受的方案[2]。目前吉西他滨成已为胰腺癌标准化疗药物[3]，但是仍有许多研究尝试通过吉西他滨与其他细胞毒性药物或生物剂相结合，以提高胰腺癌患者的存活率[4]，研究显示，吉西他滨联合替吉奥（S-I）的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果，联合用药可以显著提高患者的生存率，提高近期化疗疗效[5-6]。文献报道，替吉奥一线治疗晚期胰腺癌与传统的化疗药物相比，具有高效低毒的优越性，但其一线治疗地位尚未明确[7]。本研究探讨吉西他滨联合S-1一线治疗胰腺癌的有效性及安全性。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2014年1月—2016年4月浙江省立同德医院收治的晚期胰腺癌患者42例，按患者就诊时日期的单双号顺序分为单用替吉奥（S-1）化疗组（单药组）和吉西他滨联合替吉奥化疗组（联合组），各21例。单药组中男12例，女9例，平均年龄（58.33±11.65）岁，平均体质指数（BMI）（20.48± 1.29）kg/m2，平均体表面积（1.65±0.06）m2；按国际抗癌联盟（UICC）1997年对胰腺癌的分期标准[9]：Ⅲ期15例，Ⅳ期6例；肿瘤部位：胰头8例，胰体6例，胰尾7例；病理类型：导管状腺癌12例，黏液腺癌6例，腺泡状细胞癌3例；联合组中男14例，女7例，平均年龄（59.76±10.78）岁，平均BMI（20.71±1.79）kg/ m2，平均体表面积(1.61±0.10)m2；UICC临床分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期8例；肿瘤部位：胰头7例，胰体9例，胰尾5例；病理类型：导管状腺癌14例，黏液腺癌5例，腺泡状细胞癌2例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 入组标准42例均符合中国胰腺癌临床治疗标准[8],（1）影像学检查：经增强CT、MRI或PET-CT诊断为胰腺癌。（2）病理学检查：穿刺后经组织学或细胞学诊断为胰腺癌。（3）实验室检查：CA199偏高，需结合影像学检查或病理学检查。（4）就诊前未接受任何形式的放、化疗。（5）卡氏评分（karnofsk performance score，KPS）[10]≥60分，无糖尿病等代谢性疾病。（6）无心、肺、脑和肾等重要脏器疾患。

2 治疗方法

两组患者均为晚期胰腺癌，无法手术切除，均予吉西他滨（商品名：健择）1000mg/m2，静脉滴注30min，第1、第8天，化疗完后休息14天，以21天为1个周期，共治疗6个疗程。联合组第1～14天同时联合替吉奥（S-1）（替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg）化疗，口服替吉奥（S-1），早晚各1次，服用剂量根据患者的体表面积制定，体表面积＜1.25m2，首次剂量（按替加氟计），每次40mg；体表面积为1.25～1.5m2，首次剂量（按替加氟计），每次50mg；体表面积＞1.5m2，首次剂量（按替加氟计），每次60mg。体表面积计算公式为：体表面积=0.0061×身高（cm）+0.0128×体质量（kg）-0.1529，两组患者体表面积均＞1.5m2。实际应用中并非按照说明书上直接每次60mg，一般第1天1次2粒（40mg），若患者适应，第2天1次3粒（60mg），至第14天，休息7天，以21天为1个疗程，共治疗6个疗程。

两组患者化疗前均静脉输入约2500mL液体进行水化，止吐药物盐酸帕洛诺司琼注射液（商品名：止若）5mL溶于生理盐水10mL中静脉注射，1天2次，定期复查血常规、肝肾功能等以便调整用药量。

所有患者都按疗程进行化疗，每个疗程结束后行腹部增强CT检查以便评价疗效和疾病的控制率，且每位患者治疗前后都采用同一种影像学检查，即腹部增强CT，并随访2年。

观察指标：（1）近期疗效，每个化疗周期结束后，根据复查的腹部增强CT，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。（2）不良反应，主要观察白细胞、嗜中性粒细胞和血小板以及贫血、恶心/呕吐、皮疹等发生情况。（3）生存率。随访第6、12、18、24个月患者的生存情况。

统计学方法：应用SPSS22.0统计软件，组间比较采用χ2检验。生存率的比较采用log-rank检验。两独立样本比较采用两独立样本t检验，P＜0.05差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1 疗效标准[11]完全缓解（CR）：病灶完全消失；部分缓解（PR）：基线靶病灶最长径之和至少减少30%；病变进展（PD）：基线靶病灶长径总和增加20%或出现一个或多个新病灶；稳定（SD）：介于部分缓解和病变进展之间。治疗有效率（RR）=（CR+PR）/总例数× 100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总数×100%。

3.2 两组患者近期疗效比较两组患者均按疗程进行化疗，同时每个疗程结束后行腹部增强CT检查，评价近期化疗的有效性和疾病的控制率，联合组化疗有效率和疾病的控制率均优于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者近期疗效比较（例）

3.3 两组患者不良反应两组患者中白细胞减少、嗜中性粒细胞减少、贫血以及血小板的减少均为IV度以下，恶心/呕吐为II度及II度以下，无II度以上消化道不良反应，皮疹和乏力均为II度。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2

表2 两组化疗不良反应发生比较（例）

3.4 两组患者生存率联合组第6、12、18、24个月生存率分别为90.4%（19/21）、76.2%（16/21）、66.7%（14/21）、52.4%（11/21），中位生存期（OS）18个月；单药组第6、12、18、24个月生存率分别为71.4%（15/ 21）、28.6%（6/21）、9.5%（2/21）、0%（0/21），中位生存期（OS）10个月。两组第6、12、18、24个月的生存率和中位生存期比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组生存率曲线见图1。

图1 两组患者的生存曲线（月）

4 讨论

胰腺癌是西方国家癌症死亡的十大原因之一，虽然现在的诊断技术不断进步，但胰腺癌确诊后只有不到10%的患者可以进行手术，大多数胰腺癌治疗失败的原因是局部复发和肝转移[12]。因此，选择耐受性好、疗效可靠的姑息性治疗方案，对减轻晚期胰腺癌患者痛苦、提高生活质量、延长生存时间具有非常重要的意义[13]。

早期对于胰腺癌最常用的经典化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU），Burris等[3]对126例晚期胰腺癌患者进行5-氟尿嘧啶（5-FU）和吉西他滨的临床对比研究发现，吉西他滨的作用疗效明显优于5-FU，因此，吉西他滨成为胰腺癌化疗的标准药物。Plunkett等[14]研究表明，吉西他滨（dFdC）是一种新的抗癌核苷即模拟脱氧胞苷，它是一种嘧啶类抗代谢物，并且一旦转运入细胞，在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP），二磷酸和三磷酸核苷通过两种作用机制抑制DNA的合成，从而实现细胞毒作用。首先二磷酸抑制核苷酸还原酶活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。其次，三磷酸核苷与三磷酸脱氧核苷竞争掺入至DNA链中（自增强作用），吉西他滨掺入DNA链后延伸的DNA链中就增加了一个核苷酸，这个增加的核苷酸可以完全抑制DNA链的进一步合成（隐蔽链终止），最终引起细胞凋亡。替吉奥（S-1）胶囊为复方药物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）3种成分构成，口服后替加氟在体内逐渐转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。吉美嘧啶为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，可以延长5-氟尿嘧啶的药效作用的时间，并提高药物的浓度，提高化疗疗效，同时也可以减少因个人差异导致的治疗上的不同，奥替拉西钾经口服后可以在胃肠道内选择性地作用于乳清酸磷酸核糖转移酶，抑制5-氟尿嘧啶转化为5-氟核苷酸，减轻5-氟尿嘧啶引起的胃肠道的不良反应，在日本多用于各种胃肠道肿瘤的化疗，并取得积极的疗效[15-16]。

Masato等[17]研究吉西他滨联合S-1在不能手术切除的晚期胰腺癌患者临床II试验结果显示，联合组疾病控制率为64.2%，治疗有效率为28.3%，而单用吉西他滨的疾病控制率只有44.1%，治疗有效率为6.8%，进展期中位时间（PFS）在联合组为6.15个月，在单药组为3.78个月，中位总生存期（OS）在联合组为13.7个月，单药组为8个月；T.Ioka等[18]研究吉西他滨联合S-1在晚期胰腺癌患者临床III期试验结果显示，联合组的中位总生存期（OS）为5.7个月，单药组为4.1个月，单药组治疗有效率为13.3%，联合组治疗有效率为29.3%。

本研究表明，在不良反应相近的前提下，近期疗效，联合组治疗有效率76.2%，明显优于单药组的42.9%（P＜0.05），联合组疾病控制率95.2%，显著高于单药组的57.2%；远期效果，中位生存期时间联合组为18个月，高于单药组的10个月，联合组第6、12、18、24个月的生存期90.4%、76.2%、66.7%、52.4%，均高于单药组的71.4%、28.6%、9.5%，均P＜0.05。联合组的近期疗效和远期疗效均优于单药组，本研究结果与国外报道一致。

综上所述，吉西他滨联合替吉奥（S-1）化疗，能有效提高晚期胰腺癌患者的近期疗效和远期效果，两组不良反应差异无统计学意义。因此，吉西他滨联合替吉奥（S-1）一线治疗方案治疗晚期胰腺癌患者安全、有效，值得临床推广。但是由于本研究样本量较少，其近期疗效及和远期疗效的评价仍需开展多中心、大样本、高质量的随机对照试验来验证。

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（收稿：2016-05-04修回：2016-07-14）

浙江省科技计划项目（No.2013C33203）

1浙江中医药大学第二临床医学院（杭州310053）；2浙江省立同德医院胃肠外科（杭州310012）

孙元水，E-mail：sunshui818@126.corn