住院新诊断2型糖尿病患者骨密度及影响因素调查

吴静 周灵丽 白玉晓 纪立农*

1. 北京大学人民医院内分泌科，北京 100044 2. 河南省开封市第二人民医院，开封 475002

糖尿病及骨质疏松症(osteoporosis，OP)均为常见的代谢性疾病。早在1948年Albright等[1]发现糖尿病与骨质疏松相关，并首次提出糖尿病性骨质疏松的概念。两者之间的联系已成为目前医学研究热点之一。2型糖尿病发病机制复杂，同时合并多种代谢紊乱，其引起骨代谢紊乱的机制尚不明确，在病程不同阶段的骨量变化可能是不同的。目前对新诊断T2DM患者的骨密度改变尚未引起广泛关注。故本研究通过观察新诊断T2DM患者糖脂代谢生化指标和骨密度变化，旨在探讨影响新诊断T2DM患者骨密度的相关因素，以帮助早期识别和筛查新诊断T2DM患者骨量异常的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

选择2009年4月至2010年12月在北京大学人民医院内分泌科住院的新诊断T2DM患者111例，其中男75例，女36例，平均年龄(50.5±14.4)岁。糖尿病诊断参照世界卫生组织标准(1999年)：空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L；需要排除妊娠糖尿病、1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病。排除T2DM急性并发症者及肝肾功能异常者，无长期卧床史，并排除服用影响骨代谢药物者(如类固醇激素、维生素D及其衍生物、钙、双膦酸盐、噻唑烷二酮类降糖药物等)。依据1998年世界卫生组织标准，骨量正常：骨密度与健康同性别峰值骨量的比值大于1个标准差(SD)，即T值>-1.0 SD，骨量减少：-2.5SD

1.2 方法

1.2.1临床资料：对入选者准确记录性别、年龄，测身高、体重、腰围，计算体重指数(BMI)。BMI=体重(kg)/身高的平方(m2)。并空腹行腹部超声检查。

1.2.2生化指标测定：所有患者均于清晨6：00～6：30空腹采血。糖化血红蛋白(HbA1c)采用高压液相层析法测定(Premier Hb9210，Trinity Biotech )， FT3、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)及C肽均采用电化学发光法测定(Cobas E411)。FBG、尿酸、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、HDL-C的测定采用美国Beckman AU5800全自动生化分析仪测定。空腹胰岛素(FINS)的测定采用酶联免疫法(Cobas E411)。用稳态模型评估胰岛B细胞功能(HOMA-B)和胰岛素抵抗(HOMA-IR)[2]。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，HOMA-B(%)=FINSx20/(FBG-3.5)，其中FBG的单位为mmol/L，FINS的单位为mIU/L。

1.2.3BMD测定：采用美国Hologic双能X射线骨密度仪，测量每位患者正位腰椎1-4(L1-4)、左侧髋部股骨颈及全髋的BMD，分别表示为BMD1、BMD2、BMD3。所有测定均由同一技术员用同一台仪器完成，每日常规作仪器质量控制。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 骨量减少组和骨量正常组的临床资料和生化指标比较

111例T2DM患者中只有3例女性合并OP，未计入统计。骨量减少组的年龄大于骨量正常组(P<0.05)，而体重及BMI低于后者(P分别<0.05及<0.01)。骨量减少组的Ln(HOMA-IR)稍低于骨量正常组，而FT3高于后者，差异有统计学意义(P<0.05)。两组的血压、FBG、血尿酸、HbA1c、空腹C肽、TG、TC、LDL-C、HDL-C、血钙、FT4、TSH、FINS以及Ln(HOMA-B)，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。骨量减少组合并脂肪肝的比例为51.2%，明显低于骨量正常组合并脂肪肝的比例(71.9%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组骨密度比较

骨量减少组的L1-4、股骨颈及全髋BMD均明显低于骨量正常组 (P均<0.01)，见表2。

2.3 各临床及生化指标与BMD相关性分析

Pearson相关分析显示，腰椎骨密度与舒张压负相关，与体重、FBG、Ln(HOMA-IR)正相关。股骨颈及全髋骨密度均与年龄及HDL-C负相关，与体重、腰围、BMI及尿酸正相关，结果见表3、4。偏相关分析显示，在校正年龄、体重及BMI等影响因素后，股骨颈骨密度与HDL-C负相关(r=-0.269，P=0.028)。

表1 两组的临床资料和生化指标的比较Table 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

注：与骨量正常组比较，*P<0.05，**P<0.01。Note: Compared with the normal bone mass,*P<0.05，**P<0.01.

表2 两组的骨密度比较Table 2 Comparison of BMD values between the two groups

注：与骨量正常组比较，*P<0.01。Note: Compared with the normal bone mass group,*P<0.01.

表3 BMD1与各临床指标相关性分析Table 3 Correlation between BMD1 and related clinical indexes

3 讨论

T2DM是全身代谢性疾病，糖尿病及其所致代谢紊乱可影响骨代谢过程，导致代谢性骨病如糖尿病性骨质疏松。越来越多的研究表明：糖尿病影响骨转换及骨骼的完整性，但具体机制尚不明确。

表4 BMD2及BMD3与各临床指标相关性分析Table 4 Correlation between BMD2, BMD3 and related clinical indexes

本研究共纳入111例新诊断T2DM，只有3例合并OP，明显低于其他研究的骨质疏松患病率[3，4]，与本研究入选病例的平均年龄偏小有关。但本研究中合并骨量减少的患者比例为38.7%，提示初诊2型糖尿病中近2/5的患者已经是骨质疏松的高危人群，对该人群进行早期筛查骨密度非常重要。

骨质疏松症与增龄和低体重密切相关。本研究也发现骨量减少组的年龄大于骨量正常组，而体重及BMI均低于后者，相关分析显示各部位骨密度均与体重正相关。其机制可能与以下因素有关(1)机械负荷因素[5]：骨骼承重负荷不同引起BMD的差别，力学变化决定骨的形态和构筑；(2) 激素因素[6]：体胖者绝经后相对多的雌激素转换。(3)营养因素[7]：体重反映机体的营养状况，不良的营养状况直接影响骨重建。

HDL-C与骨质疏松的关系存在一定的争议，各家报道不一。Yamaguchi等[8]研究发现绝经后女性血浆HDL-C水平与骨密度呈明显正相关。Hyder等[9]研究显示HDL-C水平与绝经前后女性骨密度无关，不能把低HDL-C血症作为骨质疏松的高危因素。韩国一项对绝经后妇女平均随访7.1年的研究发现，腰椎骨密度与HDL-C水平无关，股骨颈骨密度在随访之初与HDL-C呈较弱的正相关关系，但随访结束时及随访期间骨密度的变化均与HDL-C无关[10]。本研究发现新诊断2型糖尿病患者的HDL-C升高可能与骨密度降低有关，与国内林东平的报道[11]一致，后者发现中青年糖尿病患者HDL-C 增加可能与骨密度降低有一定的关系。Li[12]对中国790名绝经后妇女的研究发现，HDL-C水平较高者的骨质疏松症患病率高于HDL-C水平低者，校正年龄、绝经年限、BMI等因素后，高HDL-C水平与骨质疏松正相关，提示高HDL-C是心血管疾病的保护因子，但同时可能是骨质疏松的危险因子。由于骨密度及HDL-C水平均受种族、遗传、性别、年龄及绝经状态的影响[13]，所以不同的研究由于研究背景、种族、研究人群和疾病状态不同，很难取得一致的结果。基础研究发现，HDL-C对成骨细胞及破骨细胞均有直接的作用，其中涉及复杂的分子机制：Brodeur[14]等的研究显示LDL-C的氧化可导致成骨细胞凋亡增加和骨形成的降低，而HDL-C可阻止该效应。HDL-C还可协助破骨细胞清除胆固醇，导致破骨细胞的凋亡[15]。另一方面，HDL-C颗粒由蛋白质、可溶性维生素(包括维生素E和K等)及甾体酯构成。体外实验发现维生素E可抑制早期成骨细胞的成熟[16]。HDL-C可能通过转运相关的物质至骨微环境，从而参与骨吸收和骨形成的调节[13]。

非酒精性脂肪性肝病及糖尿病是共存疾病，二者有发病的“共同土壤”，即胰岛素抵抗。本研究发现，较之于骨量正常者，低骨量者的体重偏轻，脂肪肝的发生率更低， Ln(HOMA-IR)也更低，这些其实都反映出骨量减低者的胰岛素抵抗程度较轻。胰岛素抵抗与骨密度的关系是目前的研究热点。胰岛素通过骨细胞表面的胰岛素受体发挥成骨作用，并能促进骨胶原组织合成。还可以通过抑制环磷酸腺苷(c-AMP)的合成而减少骨吸收，同时抑制高血糖对成骨细胞成熟和分化的毒性作用[17]。Shin[18]采用胰岛素抵抗指数稳态模型评估法，调查了韩国3113名健康男性胰岛素抵抗与骨密度的关系，发现胰岛素抵抗程度较轻时，空腹胰岛素与骨密度正相关，而随着胰岛素抵抗程度加重，空腹胰岛素与骨密度负相关。多元回归分析显示HOMA-IR指数较高者发生骨质疏松或骨量减少的风险增加。Arikan[19]等对59例T2DM研究发现，长期严重的胰岛素抵抗对骨密度有负性影响，高胰岛素血症与低骨量相关。一项关于老年T2DM男性患者的研究[20], 对腰椎及股骨颈骨密度进行为期2年的随访观察，结果提示体内胰岛素水平下降和胰岛素敏感性降低是T2DM患者发生骨质疏松的重要原因。本研究在新诊断T2DM人群中发现骨量减少组的Ln(HOMA-IR)稍低于骨量正常组，相关分析提示腰椎骨密度与Ln(HOMA-IR)存在正相关，提示HOMA-IR指数较高者发生骨量减少的风险减少。可能的解释是，新诊断2 型糖尿病患者的特点是病程短，胰岛分泌功能尚可，而胰岛素抵抗突出，表现为胰岛素相对不足、高胰岛素血症，大量胰岛素作用于成骨细胞，促进成骨细胞代谢，从而在一定程度上增加骨形成。该结果尚需扩大样本量进一步证实。

本研究发现骨量减少组的FT3高于骨量正常组，差异有统计学意义，未见有类似的报导，还需大样本研究进一步证实。甲状腺激素对骨骼的生长及维持成人骨骼结构和强度起着关键作用，但其细胞和分子机制并不完全清楚。很多研究发现甲状腺激素参与骨转换的调节。三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)可通过自分泌及旁分泌的机制参与调节成骨细胞的分化和功能，还可以通过调节骨保护素(osteoprotegerin，OPG)来间接调节破骨细胞活性[21]。FT3及FT4水平无论是缺乏还是过多，都可引起骨组织损害[22]。FT3是否与T2DM患者OP发生有关，还需进一步深入研究。

综上所述，新诊断T2DM人群中有部分患者已存在骨量减少，应对该人群早期筛查骨密度，以便早发现、早治疗骨质疏松的高危个体，预防骨质疏松所造成的骨折和畸形。新诊断T2DM患者骨密度与多种因素有关，除了年龄及体重以外，本研究发现HDL-C升高可能与骨密度降低有一定的关系。T2DM患者多合并脂代谢紊乱，在调脂治疗中要注意HDL-C水平对骨密度的影响。另外，对胰岛素抵抗及FT3与骨代谢及骨质疏松的关系尚需进一步研究。