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CLOCK基因与睡眠对男性注意缺陷多动障碍患儿注意抑制的影响☆

2016-08-03金嘉郦刘璐李海梅高倩王玉凤钱秋谨

中国神经精神疾病杂志 2016年4期
关键词:字义等位基因基因型

金嘉郦刘璐李海梅高倩王玉凤钱秋谨

·论 著·

CLOCK基因与睡眠对男性注意缺陷多动障碍患儿注意抑制的影响☆

金嘉郦*刘璐*李海梅*高倩*王玉凤*钱秋谨*

目的 探讨生物钟(clock circadian regulator,CLOCK)基因与男性儿童注意缺陷多动障碍(atten⁃tion-deficit/hyperactivity disorder,ADHD)的关联,以及CLOCK基因与睡眠问题及其交互作用对ADHD男性患儿注意抑制的影响。方法 对854例ADHD男性患儿与320名男性对照儿童的CLOCK基因rs6832769与rs11932595单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs)进行基因型检测。采用Conners父母症状问卷评估ADHD组与对照组的睡眠问题,通过Stroop色词命名测验评估ADHD组的注意抑制功能,通过协方差分析分别检验CLOCK基因2个SNPs和睡眠问题及其交互作用对ADHD男性患儿注意抑制的影响。结果rs6832769、rs11932595的等位基因频率、基因型频率与ADHD的关联均无统计学意义(P>0.05)。rs6832769、rs11932595基因型及睡眠问题对男性ADHD患儿注意抑制的主效应均没有统计学意义(P>0.05);rs6832769基因型与睡眠问题对注意抑制存在交互作用(F=6.71,P=0.01),伴睡眠问题且携带rs6832769位点AG&GG基因型患者的字义干扰时更长(F=6.63,P=0.01)。结论 CLOCK基因rs6832769与睡眠问题可能存在交互作用,共同影响ADHD男性患儿的注意抑制功能。

注意缺陷多动障碍 睡眠 基因 反应抑制

【Abstract】Objective To explore the correlation between circadian clock gene clock circadian regulator(CLOCK)and attention-deficit/hyperactivity disorder(ADHD)and the role of CLOCK and sleep problems on inhibition in male children with ADHD.Methods Two single nucleotide polymorphisms(SNPs)of CLOCK were genotyped in 854 male ADHD children and 320 male controls.Sleep problems were assessed using parent symptom questionnaire.In ADHD cases,the main effects and interaction of CLOCK SNPs and sleep problems on inhibition assessed by using Stroop Color and Word Test,were analyzed using the analysis of covariance(ANCOVA).Results No significant differences of allele and genotype frequencies were found for rs6832769 and rs11932595 in all case-control groups(P>0.05).In ADHD cas⁃es,the main effects of rs6832769 and rs11932595 genotypes and sleep problems on inhibition were not significant(P>0.05).However,the interaction of rs6832769 genotype and sleep problems was significant(F=6.71,P=0.01).When ac⁃companied with sleep problems,ADHD cases carrying the AA&AG genotype showed the longest time of word interfer⁃ence(F=6.63,P=0.01).Conclusions Inhibition of male ADHD children can be modulated by the interaction of CLOCK rs6832769 and sleep problems.

【Key words】Attention-deficit/hyperactivity disorder SleepGene Reactive inhibition

注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperac⁃tivity disorder,ADHD)起病于儿童期,是常见的神经发育障碍性疾病之一,患病率约为5%[1]。ADHD具有高度遗传性,遗传度约为0.76[2],遗传异质性强,是多基因遗传的复杂疾病。既往分子遗传学研究提示,生物钟(clock circadian regulator,CLOCK)基因CLOCK 3’非翻译区的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNP)rs1801260与ADHD及其症状存在关联[3-5]。而睡眠是受到生物钟调控的主要行为之一,ADHD患者常常伴有睡眠问题,表现为睡眠抵抗、入睡困难、早起困难等[6]。睡眠还可能影响健康青少年、ADHD患儿及其他精神疾病患者日间的认知功能,如工作记忆、注意抑制等[7-9]。但目前国内外的研究尚未考虑到CLOCK基因和睡眠问题对ADHD注意抑制功能可能的影响。基于CLOCK基因在ADHD病因学中可能的作用,以及其与睡眠、注意抑制缺陷的关系,本研究拟探讨CLOCK基因与ADHD的关联,以及CLOCK基因与睡眠问题及其交互作用对ADHD患儿注意抑制的影响。由于男性ADHD患病率约为女性的4~9倍[1],并且ADHD在不同性别间的遗传机制可能存在差异[10],为排除性别带来的影响,本研究仅纳入男性患儿。

1 对象与方法

1.1研究对象 ADHD组为自2002年9月至2011 年8月在北京大学精神卫生研究所儿童门诊就诊的ADHD儿童。入组标准:①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》(Diagnostic and Statistical ManualofMentalDisorders,FourthEdition,DSM-Ⅳ)中ADHD的诊断标准;②男性;③年龄6~16岁;④采用中国修订版韦氏儿童智力量表(Chi⁃neseWechslerintelligencescaleforchildren,CWISC)[11]评定总智商≥70;⑤父母均为汉族;⑥从未进行过ADHD的药物治疗;⑦从未使用过其它精神科药物。排除标准:①既往或现患儿童精神分裂症、情感障碍、孤独症、精神发育迟滞、癫痫;②患有严重的躯体疾病,如神经系统异常、意识障碍,及物质滥用或依赖者。共纳入ADHD男性患儿854例,平均月龄(116.49±28.27)月,智商(104.37±14.72),其中共患对立违抗障碍314例(36.8%),共患学习困难299例(35.0%),共患抽动障碍145例(17.0%),共患品行障碍51例(6.0%),单纯ADHD患者241例(28.2%)。

对照组来自北京中小学中招募的正常儿童。入组标准:①未患有ADHD,且无ADHD既往史、家族史;②ADHD评定量表(ADHD rating scale)中注意缺陷和/或多动冲动选择“经常”或“总是”的条目≤4条;③男性;④6~16岁;⑤汉族;⑥采用CWISC评定总智商≥70;⑦从未使用过精神科药物。排除标准:①患有儿童精神分裂症、情感障碍、孤独症、精神发育迟滞、癫痫,或有以上疾病家族史者;②患有严重的躯体疾病,如神经系统异常、意识障碍,及物质滥用或依赖者。共纳入男性对照320例,平均月龄(115.45±22.55)月,智商(112.19±14.33)。ADHD组与对照组月龄无统计学差异(t=0.66,P=0.51),ADHD组智商低于对照组(t=7.22,P<0.01)。

本研究获得北京大学第六医院伦理委员会批准。所有受试者均由其本人或其监护人在知情同意情况下签署知情同意书。

1.2研究工具

1.2.1儿童临床诊断性会谈量表(clinical diagnos⁃tic interview scale,CDIS)由主治医师或以上职称的儿童精神科医师通过与家长及患儿进行非定式临床会谈做出初步临床诊断,再按照CDIS[11]核实诊断、进行临床分型和共患病的评估。该量表由美国儿童障碍工作组编制,灵敏度97.2%,特异度100%,重测信度0.89[12]。根据该量表将ADHD分为注意缺陷型(ADHD-I)、多动冲动型(AD⁃HD-HI)和混合型(ADHD-C)3个亚型。

1.2.2中国修订韦氏儿童智力量表 CWISC用于评定两组被试的智力水平[11]。由经过统一培训的精神卫生专业研究生在ADHD组治疗前进行评定。

1.2.3 Stroop色词命名测验 用于评定ADHD组的注意抑制功能[13]。由经过统一培训的精神卫生专业研究生在ADHD组治疗前进行评定。本项测试包括4部分:读取描述颜色的黑体字,命名色块的颜色,读取字义和印刷颜色不一致色字的字义,以及命名字义和印刷颜色不一致色字的印刷颜色。记录每部分任务的完成时间,第3部分时间减去第1部分时间为颜色干扰时,第4部分时间减去第2部分时间为字义干扰时。剔除相减后结果为负值的患者干扰时数据,其中颜色干扰时剔除294例,字义干扰时剔除207例,即有效患者为颜色干扰时560例,字义干扰时647例。

1.2.4 Conners父母症状问卷(parent symptom ques⁃tionnaire,PSQ)该量表由Conners编制,用于评估儿童常见的行为问题[14]。由父母根据儿童最近1个月的情况进行填写。本研究选取其中第42条“有睡眠问题(不能入睡、早醒、夜间起床)”,以评估ADHD组与对照组的睡眠问题,按照严重程度分为4个等级(0~3分别表示“无”、“稍有”、“相当多”与“很多”,另外9表示“不详”)。本研究中将父母在第42条填写为“无”或“稍有”定义为无睡眠问题,填写为“相当多”或“很多”定义为有睡眠问题。有71名父母填写为“不详”,即仅823例患儿和280名对照儿童有睡眠资料。

1.3标本采集及CLOCK基因多态性位点选取

1.3.1标本采集和DNA提取 所有被试采集2 mL外周静脉血,EDTA抗凝,采用美国OMEGA公司全基因组DNA提取试剂盒(D3184-02TM)提取DNA。

1.3.2 CLOCK基因多态性位点选取及检测 依据本课题组全基因组关联分析研究(genome-wide asso⁃ciation study,GWAS)[15]中纳入的 CLOCK基因SNPs,并在Pubmed上(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/)检索既往文献,选择有文献报道[16-21]且与精神科疾病或睡眠问题存在关联的SNPs,筛选出rs6832769(位于3’非翻译区)和rs11932595(位于第十一内含子区)2个多态性位点。基因分型取本课题组前期GWAS[15]的检测结果。

1.4统计学方法 Hardy-Weinberg平衡(Hardy-Wein⁃berg equilibrium,HWE)检验采用χ2检验,采用Hap⁃loview 4.2软件计算2个SNPs之间的连锁不平衡D’值,D’>0.8反映存在连锁不平衡[22]。ADHD组(所有患者、伴或不伴睡眠问题患者)与对照组等位基因及基因型分布的比较采用χ2检验,OR值反映基因与疾病的关联。通过遗传Power计算软件(http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/gpc/)计算SNPs 与ADHD关联的统计效能(power)。基因与睡眠问题及其交互作用对ADHD组抑制功能的影响采用协方差分析,分别以基因型、睡眠问题以及基因型×睡眠问题为自变量,颜色干扰时与字义干扰时分别为因变量,月龄、ADHD亚型、智商为协变量。对于基因型×睡眠问题交互作用具有统计学意义的因变量,将ADHD组按照睡眠问题分组,分别以基因型为自变量,月龄、亚型、智商为协变量,进行协方差分析。检验水准α为0.05,双侧检验。

2 结果

经Hardy-Weinberg平衡检验,CLOCK基因的rs6832769(χ2=0.07,P=0.79)和 rs11932595(χ2= 0.35,P=0.56)2个SNPs的基因型分布均符合Har⁃dy-Weinberg平衡定律。连锁不平衡分析显示,两个SNPs之间D’值为0.76,表明2个SNPs连锁平衡。

2.1 ADHD组与对照组CLOCK基因分布 由于rs6832769与rs11932595的GG基因型在ADHD组与对照组中频率较低(ADHD组分别为8.2%和0.6%,对照组分别7.2%和0.6%),因此将AG与GG基因型合并进行基因型分析。2个SNPs的等位基因、基因型分布频率在ADHD组与对照组间的差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。

计算遗传统计效能,2个SNPs在对照组中的最小等位基因频率分别为0.09和0.27,故将风险等位基因的最小等位基因频率设为0.09,由于ADHD是多基因复杂疾病,故将CLOCK基因对ADHD的OR值设为1.5,ADHD的平均患病率设为0.05,α值为0.05。计算所得统计效能(1-β)值为75.2%。

2.2伴与不伴睡眠问题组CLOCK基因分布 在ADHD组823例有睡眠资料的患儿中伴睡眠问题120例,不伴睡眠问题703例,对照组280名有睡眠资料的儿童均不伴睡眠问题。ADHD伴睡眠问题组及ADHD不伴睡眠问题组分别与对照组比较,CLOCK基因2个SNPs的等位基因、基因型分布频率在组间的差异均无统计学意义(均P>0.05)。CLOCK基因2个SNPs的基因型分布频率在ADHD伴与不伴睡眠问题组间的差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1各组研究对象CLOCK基因rs6832769与rs11932595位点基因型与等位基因分布[n(%)]

2.3 CLOCK基因与睡眠问题及其交互作用对ADHD抑制功能的影响协方差分析结果显示,CLOCK基因rs6832769与rs11932595的基因型、睡眠问题对字义干扰时、颜色干扰时的主效应均无统计学意义(均P>0.05),基因型×睡眠问题交互作用对颜色干扰时的效应无统计学意义(均P>0.05),而对字义干扰时,rs6832769基因型×睡眠问题(F=6.71,P= 0.01)、rs11932595基因型×睡眠问题(F=4.27,P= 0.04)的交互作用具有统计学意义。见表2。

由于rs6832769与rs11932595的基因型与睡眠问题对患儿字义干扰时存在交互作用,因此将ADHD组按照睡眠问题分组,检验基因型对字义干扰时的简单效应。在ADHD伴睡眠问题组中,CLOCK基因rs6832769 AG&GG基因型携带者的字义干扰时较AA基因型携带者更长且差异具有统计学意义(F=6.63,P=0.01);rs11932595 AA基因型携带者的字义干扰时与AG&GG基因型携带者的差异无统计学意义(F=3.49,P=0.07)。在ADHD不伴睡眠问题组中,CLOCK基因rs6832769与rs11932595的基因型对字义干扰时的简单效应无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

3 讨论

本研究结果表明,CLOCK基因rs6832769和rs11932595与男性ADHD、ADHD伴或不伴睡眠问题均无关联;CLOCK基因2个SNPs的基因型与睡眠问题对ADHD患儿字义干扰时存在交互作用,ADHD伴睡眠问题组中的rs6832769 AG&GG基因型携带者的字义干扰时更长,表现出明显的抑制功能缺陷。

既往研究发现与ADHD存在关联的CLOCK基因SNP均为位于3’非翻译区的rs1801260,其T等位基因在前瞻性与回顾性研究中都与ADHD症状相关[5]。并且,在英国与台湾ADHD儿童的混合人群中,该位点的T等位基因过度传递[4]。在中国汉族人群中,ADHD患儿rs1801260位点C等位基因频率显著高于正常对照[3]。本研究中的rs6832769也位于CLOCK基因的3’非翻译区。在一项研究大五人格的GWAS中,rs6832769与随和性人格存在关联(P=8.71×106)[21]。并且,该位点与AVPR1b基因的rs28373064以及OXTR基因的rs237887存在交互作用,分别影响情绪唤起与公众场合下的亲社会性[17]。本研究中的另一个 SNP位点rs11932595在多项研究中与睡眠问题及情感障碍有关,研究发现rs11932595与双相情感障碍Ⅱ型的发病存在关联[16],该位点还与ARNTL基因的rs11824092存在交互作用,在双相情感障碍患者中影响睡眠障碍的出现[18]。在本研究中,CLOCK基因的SNPs与ADHD疾病的关联并未达到统计学意义。本研究纳入的SNPs多出现在与人格特质、情感障碍关联的研究中,ADHD是一种起病于儿童期的神经发育障碍性疾病,与上述生理、病理状态的遗传机制存在差异,同时本研究也并未纳入已报道与ADHD存在关联的SNP rs1801260,以上原因可能导致了研究结果与既往文献不一致。此外,关联分析的统计学效能表明本研究对CLOCK基因的SNPs与ADHD关联的阴性结果有75.2%的把握,具有一定可靠性。

表2 CLOCK基因各基因型、伴与不伴睡眠问题ADHD患儿Stroop测验结果(±s)

表2 CLOCK基因各基因型、伴与不伴睡眠问题ADHD患儿Stroop测验结果(±s)

1)与伴睡眠问题的rs6832769 AG&GG基因型组比较,经协方差分析(以月龄、ADHD亚型、智商为协变量),P<0.05;2)基因型×睡眠问题交互作用,经协方差分析(以月龄、ADHD亚型、智商为协变量),P<0.05

睡眠问题伴不伴合计rs6832769基因型rs11932595基因型AA AG&GG AA AG&GG n 54 246 300颜色干扰时7.70±9.13 8.83±9.32 8.62±9.28 n 34 226 260颜色干扰时9.71±9.08 8.49±9.32 8.65±9.28合计8.48±9.11 8.67±9.31 8.64±9.27 n 73 404 477颜色干扰时9.00±9.48 8.44±9.19 8.52±9.23 n 15 68 83颜色干扰时5.93±6.77 10.01±9.97 9.28±9.57合计8.48±9.11 8.67±9.31 8.64±9.27睡眠问题伴不伴合计rs6832769基因型rs11932595基因型AA AG&GG AA AG&GG n 61 292 353字义干扰时26.62±12.361)30.62±18.00 29.93±17.21 n 36 258 294字义干扰时37.44±24.84 30.03±16.52 30.94±17.86合计合计30.64±18.66 30.34±17.31 30.39±17.502)n 79 462 541字义干扰时32.10±19.69 30.25±17.19 30.52±17.57 n 18 88 106字义干扰时24.22±11.59 30.82±18.01 29.70±17.22 30.64±18.66 30.34±17.31 30.39±17.502)

既往研究也提示CLOCK基因可能与睡眠问题相关联,rs11932595的G等位基因在健康成人中与自我报告的睡眠问题相关[19]。而在ADHD患者中,rs1801260 C等位基因的频率在伴睡眠问题的ADHD患儿中显著高于不伴睡眠问题者[3]。本研究结果显示rs6832769与睡眠问题对ADHD患儿的注意抑制存在交互作用。多项动物研究表明,携带CLOCK基因反效等位基因变异纯合子的小鼠CLOCKΔ19/Δ19表现出多巴胺水平增高,多巴胺能神经元兴奋性增加[23]。而前额叶作为调控注意抑制的主要脑区,分布有大量多巴胺能神经元,且对多巴胺等神经递质浓度的改变较为敏感[24]。近期研究表明,通过对前额叶进行慢波经颅直流电刺激改善ADHD患儿的睡眠问题,其抑制功能也得到显著提高[25]。因此,结合本研究结果,推测CLOCK基因的SNP rs6832769与调节睡眠问题相关因素可能在前额叶发生相互作用,进而影响ADHD患儿的抑制功能。

本研究结果提示CLOCK基因rs6832769可能与睡眠问题存在交互作用,影响ADHD男性患儿的注意抑制功能。但是评定睡眠问题的工具有待改善,本研究仅采用Conners父母症状问卷的一个条目作为划分ADHD组是否伴有睡眠问题的依据,对于睡眠问题的评估不够充分。其次,ADHD伴睡眠问题组的样本量较少,按照基因型分组后,最小样本量仅为15例。最后,本研究仅在男性样本中进行分析,女性样本中是否存在CLOCK基因与睡眠问题的交互作用尚有待验证。因此未来的研究需要使用完善的睡眠评估工具,并扩大样本量,以对本研究结果进行重复验证。因此未来的研究需要使用完善的睡眠评估工具,在扩大的样本中对本研究结果进行重复验证。

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(责任编辑:肖雅妮)

The role of CLOCK gene and sleep problems on inhibition in male children with attention-deficit/hyperac⁃tivity disorder.

JIN Jiali,LIU Lu,LI Haimei,GAO Qian,WANG Yufeng,QIAN Qiujin.Peking University Sixth Hospital/ Institute of Mental Health,National Clinical Research Center for Mental Disorders(Peking University Sixth Hospital),and the Key Laboratory of Mental Health,Ministry of Health(Peking University),Beijing 100191,China.Tel:010-62723782.

R749.94

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.04.001
☆国家重点基础研究发展计划(973计划)(编号:2015CB856405);国家科技支撑计划项目(编号:2015BAI13B01);国家自然科学基金资助项目(编号:81571340)
*北京大学第六医院/精神卫生研究所,国家精神心理疾病临床医学研究中心(北京大学第六医院),卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)(北京 100191)

(E-mail:qianqiujin@bjmu.edu.cn)

2015-12-17)

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