可乐定透皮贴治疗儿童抽动障碍疗效与安全性的系统评价和Meta分析

柯钟灵 陈燕惠 念欲霞 林桂秀

·论著·

可乐定透皮贴治疗儿童抽动障碍疗效与安全性的系统评价和Meta分析

柯钟灵 陈燕惠 念欲霞 林桂秀

目的 评价可乐定透皮贴治疗儿童抽动障碍(TD)的临床疗效与安全性。方法 检索维普科技期刊数据库、万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库、EMCC、PubMed、OVID及Cochrance图书馆，搜集可乐定透皮贴治疗TD的RCT和NRCT，检索时间均为建库至2016年8月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的偏倚风险后，采用RevMan5.3软件Meta分析。结果 最终纳入6篇文献，5篇为RCT，1篇未描述具体随机方法。共纳入1 043例TD患儿，病例组632例，对照组411例。 对照组为氟哌啶醇3篇、硫必利2篇和安慰剂2篇。①3篇文献比较了可乐定透皮贴与氟哌啶醇治疗TD的疗效，文献间异质性小，固定效应模型分析，两组的耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)减分率差异有统计学意义(P<0.001)，MD=21.82(95%CI：20.97～22.88)。②2篇文献比较了可乐定透皮贴与硫必利治疗TD的疗效，文献间异质性大，随机效应模型分析，两组YGTSS减分率差异无统计学意义(P=0.43)，MD=10.66(95%CI：-15.67～36.99)。③2篇文献以不同评估方式比较了可乐定透皮贴与安慰剂的疗效，不适宜合并分析，描述性分析显示可乐定透皮贴剂能够有效降低YGTSS的分数。 ④6篇文献均报道了不良反应的发生情况，可乐定透皮贴主要的不良反应包括：局部皮肤瘙痒、发红(17例)，口干(10例)，头晕(8例)，血压下降(4例)等。3篇文献比较了可乐定透皮贴与氟哌啶醇的不良反应发生率[3.7%(8/218)vs17.8%(37/208)],差异有统计学意义(P<0.001)。2篇文献比较了可乐定透皮贴与硫必利的不良反应发生率[15.8%(16/101)vs31.0%(35/113)],差异有统计学意义(P=0.009)。2篇文献比较了可乐定透皮贴与安慰剂的不良反应发生率[6.2%(24/384)vs9.3%(12/129)],差异无统计学意义(P=0.24)。结论 现有证据表明，可乐定透皮贴与治疗TD的传统药物相比疗效相当，但其不良反应的发生率低，且使用方便。

可乐定； 儿童； 抽动障碍； Meta分析

抽动障碍(TD)是一种起病于儿童期，以运动抽动和(或)发声抽动为特征的神经精神疾病[1,2]，临床主要表现为不自主、反复、快速和无目的的一个或多个部位肌肉运动性或发声性抽动，可伴有诸多行为问题，如注意缺陷多动障碍、学习困难、强迫障碍、情绪障碍、自伤行为和品行障碍等，严重影响学习、社会适应能力、个性和心理品质的健康发展。对于日常生活、学习受影响的中重度TD患儿需要药物治疗，包括多巴胺受体阻滞剂、α-肾上腺受体激动剂以及其他药物。目前常用的治疗TD的药物是硫必利和氟哌啶醇，可以控制TD患儿的症状，但是仍有部分TD患儿疗效欠佳。可乐定是目前应用最为广泛的α-肾上腺受体激动剂，不良反应较抗精神药物少，可作为治疗青少年儿童中等程度TD的一线药物，特别是共患TD的注意缺陷多动障碍(ADHD)患儿[3]。口服剂型可乐定与安慰剂对比的Meta分析结果显示,可乐定在运动抽动及功能损害方面的疗效均优于安慰剂[4]。可乐定透皮贴作为可乐定的另一剂型，使用更为方便，有利于提高患儿的依从性，近年已有临床研究证实可乐定透皮贴的疗效与安全性，但目前国内外尚无可乐定透皮贴治疗TD的Meta分析。

1 方法

1.1 检索策略 检索中国知网、万方数据库、维普科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库，中文数据库检索起止时间均为1900年1月1日至2016年8月30日，中文检索词“可乐定”、“抽动障碍”，以中国知网为例，建立(摘要=抽动障碍 并且 摘要=可乐定 (模糊匹配))检索式；检索英文数据库(PubMed、OVID和EMCC及Cochrance图书馆),英文检索数据库的起止时间为各个数据库建库至2016年8月30日， 以“clonidine”，“tic disorders”为检索词，以PubMed为例，建立 (("tic disorders"[MeSH Terms] OR ("tic"[All Fields] AND "disorders"[All Fields]) OR "tic disorders"[All Fields]) AND ("clonidine"[MeSH Terms] OR "clonidine"[All Fields]) )检索式。

1.2 文献纳入和排除标准 ①TD诊断符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10次修订本(ICD-10)、或《美国精神疾病诊断与统计手册》第4版修订本(DSM-Ⅳ-TR)和第5版，或《中国精神障碍与诊断标准》第3版(CCMD-Ⅲ)；②研究对象年龄<18岁；③RCT或NRCT；④观察组为可乐定透皮贴治疗，对照组采用或氟哌啶醇、或硫必利、或安慰剂治疗；⑤主要结局指标：采用耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)评定TD的临床症状严重程度，评估治疗效果采用YGTSS 减分率[4]，为(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%；排除重复发表的文献。

1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评估 文献筛选先阅读文题和摘要，剔除重复和明显不符合纳入标准的文献后再阅读全文。提取资料主要包括：①一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象的一般人口学特征、研究时间、基线情况、主要观察指标(YGTSS)和治疗的不良反应(局部皮肤瘙痒、发红，口干，头晕，血压下降，心律失常，肝肾功能异常等)。陈燕惠和柯钟灵检索和评价英文文献， 念欲霞和林桂秀检索和评价中文文献。采用Cochrane 5.3软件中的质量评价标准[5]行偏倚风险评估。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)表示，各效应量均以点估计及其95%CI表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。各文献间为同质性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行合并。各文献间为异质性(P<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过电子检索中英文献数据库，依据本文文献纳入和排除标准，6篇文献进入本文分析(图1)，其中英文文献2篇[6,7]，中文文献4篇[8～11]。共纳入1 043例TD患儿，病例组632例，对照组411例。

2.2 基本特征 表1显示，纳入的6篇文献中，3篇[6,9,11]对照组为氟哌啶醇，2篇[8,11]对照组为硫必利，2篇[7,10]对照组为安慰剂。

2.3 偏倚风险评估 6篇文献中5篇具体描述了随机方法，1篇[9]未描述具体随机方法。文献[7]和[10]明示分配隐藏且采用了盲法，文献[6,9～11]无退出和失访，文献[7]失访3例采用了ITT分析。6篇文献选择性报告结果和其他偏倚不确定。总体评价6篇文献质量偏低。

图1 文献筛选流程图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 可乐定透皮贴与氟哌啶醇的疗效比较[6,9,11]图2显示，可乐定透皮贴组218例，氟哌啶醇组191例。文献间异质性小(P=0.48，I2=0)，固定效应模型进行Meta分析，两组YGTSS减分率的差异有统计学意义(P<0.000 01)，MD=21.82(95%CI：20.97～22.88)。

2.4.2 可乐定透皮贴与硫必利的疗效比较[8,11]图3显示，可乐定透皮贴组95例，氟哌啶醇组103例。文献间异质性大(P<0.001，I2=98%)，随机效应模式进行Meta分析，两组YGTSS减分率的差异无统计学意义(P=0.43)，MD=10.66(95%CI：-15.67～36.99)。

表1 6篇文献的基本特征

注 1)3例退出，3例失访；2)退出；3)退出

图2 可乐定透皮贴与氟哌啶醇疗效比较的Meta分析

图3 可乐定透皮贴与硫必利疗效比较的Meta分析

2.4.3 可乐定透皮贴与安慰剂的疗效比较[7,10]文献[7]为YGTSS治疗前后分值的差值，文献[10]为YGTSS治疗前后的减分率，虽然文献[7]可通过公式导出YGTSS减分率，但是基于文献[7]总体例数而非原始病例治疗前后计算的YGTSS减分率，可能会存在误差，故采用描述性分析。文献[7]中经过4周治疗，试验组YGTSS从(21.5±8.67)分下降至 (9.83±7.77)分,差值为 (11.53±8.22)分，安慰剂组 YGTSS从(22.56±8. 79)分降至 (11.84±8.01)分,差值为 (10.72±7.50)分，两组治疗前后YGTSS差值差异有统计学意义(F=4.630 8,P=0. 032 0)。文献[10]中，经过4周治疗后试验组的总YGTSS减分率(53.9±3.2)%较安慰剂组(12.0±5.9)%高，差异有统计学意义(P<0.01) 。

2.4.4 安全性评价 6篇文献均报道了不良反应的发生情况。 可乐定透皮贴主要的不良反应包括局部皮肤瘙痒、发红(17例)，口干(10例)，头晕(8例)，血压下降(4例)等；无心律失常和肝肾功能损害等严重不良反应的报告。3篇文献[6,9,11]比较了可乐定透皮贴与氟哌啶醇的不良反应发生率[3.7%(8/218)vs17.8%(37/208)],差异有统计学意义(χ2=22.459，P<0.001)。2篇文献[8,11]比较了可乐定透皮贴与硫必利的不良反应发生率[15.8%(16/101)vs31.0%(35/113)],差异有统计学意义(χ2=6.727，P=0.009)。2篇文献[7,10]比较了可乐定透皮贴与安慰剂的不良反应发生率[6.2%(24/384)vs9.3%(12/129)],差异无统计学意义(χ2=1.379，P=0.24)。

3 讨论

本文纳入的5/6篇文献随机方法描述可接受，2篇行安慰剂对照的文献分配隐藏、盲法描述可接受、6篇文献选择性报告结果和其他偏倚方面不确定，本文纳入文献总体证据质量偏低。

早在20世纪80年代即有口服剂型可乐定治疗TD的研究，证实可乐定对于TD有效[12～14]。近年国内的诊疗建议也将口服剂型可乐定列为TD的一线治疗药物，尤其适用于合并ADHD的患儿[3]。可乐定透皮贴是新的使用剂型，使用1次即可连续7 d向体内恒速释放药物， 使用方便，而且没有口服制剂常有的血药浓度峰谷现象，能充分发挥药物的疗效[15]。

最新的1篇口服剂型可乐定与安慰剂的Meta分析结果显示[2],其治疗运动性抽动的疗效优于安慰剂(SMD=-0.55,95%CI:-0.90～-0.20,P=0.002);对发声TD的疗效与安慰剂比较差异无统计学意义(SMD=-0.30,95%CI:-0.62～ 0.01，P=0.06)；与安慰剂对比，口服剂型可乐定能够明显改善TD的功能损害(SMD=-0.54,95%CI:-0.93～-0.16，P=0.006)。在上述系统综述[2]中，也包含了可乐定透皮贴与安慰剂的对照研究的文献如本文文献[7]和[10]。

国外一项研究[16]使用可乐定透皮贴治疗9个TS(Tourette综合征)患者，显示治疗前后抽动症状的客观评估差异不明显，但患者自觉症状有改善；国内1篇[17]包含41例TD患儿的病例系列报告显示，可乐定透皮贴治疗4周后，患儿TD的症状明显改善，且不良反应少，安全性好。

本文中对3篇比较可乐定透皮贴与氟哌啶醇的疗效的文献进行Meta分析显示，可乐定透皮贴和氟哌啶醇YGTSS的减分率差异有统计学意义(P<0.000 01)，MD值为21.92(95%CI：20.97～22.88)，提示可乐定透皮贴的治疗效果优于氟哌啶醇。2篇可乐定透皮贴与硫必利文献的Meta分析结果显示二者疗效差异无统计学意义(P=0.43)。2篇文献异质性大(I2=98%)，考虑可能与以下因素有关，①文献[8]和[11]中可乐定透皮贴的疗程虽然相同，均为12周，但文献[8]以公斤体重计算剂量，文献[11]以不同年龄划分剂量。②文献[8]对照组硫必利起始剂量每次25 mg，每日2次，每周加量25 mg，最大剂量不超过400 mg·d-1；文献[11]对照组硫必利100～200 mg·d-1,分2～3次，12周。③文献[8]可乐定透皮贴组和对照组失访率分别为7.9%和11.9%，文献[11]无失访。

2篇[7,10]比较了可乐定透皮贴与安慰剂的疗效，为高质量的安慰剂随机双盲对照研究，文献[7]为YGTSS治疗后前的差值，文献[10]为YGTSS治疗前后的减分率，基于文献[7]总体例数计算治疗前后的YGTSS减分率可能会与原始累计病例计算治疗前后的YGTSS减分率不同，因此行单篇描述性分析，均提示可乐定透皮贴用于治疗TD有效， 差异有统计学意义。应当说明的是，对于TD的治疗安慰剂的效应是存在的，而且是较大的。文献[7]显示，安慰剂组 YGTSS从(22. 56 ±8. 79)分降至 (11. 84 ±8. 01)分,差值为 (10.72±7.50)分，文献[10]显示，经过4周安慰剂治疗后总YGTSS减分率 (12.0±5.9)%。

本文纳入的6篇文献均报告了不良反应的发生情况，与传统的TD治疗药物氟哌啶醇(7.8%)比较可乐定透皮贴(3.7%)的不良反应少。与传统的TD治疗药物硫必利(31.0%)比较可乐定透皮贴(15.8%)的不良反应也少。与安慰剂(9.3%)比较可乐定透皮贴(6.2%)的不良反应相当。可乐定透皮贴主要不良反应以皮肤瘙痒和发红最多见，对于敏感性皮肤可能不宜使用，其次为口干、头晕和血压下降，这与其对中枢和周围血管的肾上腺素能α2受体均有激活作用相关,治疗过程中应密切监测血压等。

本研究可纳入的文献较少，而且大多研究质量低，有待将来更多的相关研究出现，说明可乐定透皮贴治疗TD的确切疗效。

现有证据表明，可乐定透皮贴与治疗TD的传统药物相比疗效相当，但其不良反应的发生率少，且使用方便。

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

Efficacyandsafetyofclonidineadhesivepatchinthetreatmentofchildhoodticdisorders:asystematicreviewandmeta-analysis

KEZhong-ling,CHENYan-hui,NIANYu-xia,LINGui-xiu

(DepartmentofPediatrics,FujianMedicalUniversityUnionHospital,Fuzhou350001,China)

Corresponding Author：CHEN Yan-hui, E-mail: yanhui_0655@126.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of clonidine adhesive patch in the treatment of childhood tic disorders.MethodsVIP, Wanfang, CNKI, CBM, EMCC, PubMed, OVID databases and Cochrance library were searched, in order to collect RCT and non randomized studies which took clonidine adhesive patch therapy, and the retrieval time was from the time that the database was set up to August 30, 2016. Two reviewers independently screened the literature, extracted the data and evaluated the risk of bias in the literature. Meta-analysis was conducted by Revman 5.3 software. ResultsFinally, 6 articles were included in this study, 5 was RCT, and 1 didn't describe whether they used random method or not. A total of 1 043 children with TD were enrolled, including 632 patients in case group and 411 patients in control group. In control group 3 articles were haloperidol, 2 articles were tiapride , and the other 2 articles took placebo as control. In 3 articles comparing clonidine adhesive patch with haloperidol in the treatment of TD, the heterogeneity was small, with the fixed effect model, the results showed that the two groups had statistically significant YGTSS reduction rate (P<0.001), MD=21.82 (95%CI:20.97 to 22.88), which suggested that the clonidine adhesive patch was more effective than haloperidol.② In 2 articles comparing clonidine adhesive patch with sulfur in the treatment of TD, the heterogeneity between studies was large, so a random effects model was used for meta-analysis, the results showed that the difference of YGTSS reduction rate in two groups was not statistically significant (P=0.43), MD=10.66 (95%CI:-15.67 to 36.99), which suggested that the efficacy of clonidine adhesive patch and tiapride was equivalent . ③ In 2 articles comparing clonidine adhesive patch with placebo in the treatment of TD, in both articles it was found that clonidine adhesive patch could effectively reduce YGTSS scores, but the two articles evaluated in different ways, so it was unable to conduct meta-analysis.④All 6 articles had reported the occurrence of adverse reaction, the adverse reactions of clonidine adhesive patch mainly included local skin itching and redness (17 cases), dry mouth (10 cases), dizziness (8 cases), blood pressure drop (4 cases); no serious adverse reactions of cardiac arrhythmia, dysfunction of liver and kidney were reported. In 3 articles comparing the adverse reaction of clonidine adhesive patch with haloperidol [3.7%(8/218)vs17.8% (37/208)], the difference was statistically significant (P<0.001)，and in 2 articles comparing the adverse reaction of clonidine adhesive patch with tiapride [15.8% (16/101)vs31% (35/113)], the difference was also statistically significant (P=0.009)，and in 2 articles comparing the adverse reaction of clonidine adhesive patch with placebo [6.2% (24/384)vs9.3% (12/129)], but there was no statistically significant difference (P=0.24).ConclusionClonidine adhesive patch can significantly control the symptoms of TD just like traditional drugs or even better,and with less side effects and can be used conveniently.

Clonidine； Chidlren； Tic disorder； Meta-analysis

福建医科大学附属协和医院儿科 福州，350001

陈燕惠，E-mail: yanhui_0655@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.06.005

2016-11-22

2016-12-20)