5%白蛋白用于人工肝选择性血浆置换治疗的有效性和安全性评价

张行芬　　邓勤智　　庞中强　　廖庆华　　周文红宁波市第二医院肝病科，浙江宁波　315010



5%白蛋白用于人工肝选择性血浆置换治疗的有效性和安全性评价

张行芬邓勤智▲庞中强廖庆华周文红
宁波市第二医院肝病科，浙江宁波315010

［摘要］目的以单纯性血浆置换为对照，评价5%白蛋白部分替代血浆用于人工肝选择性血浆置换治疗肝衰竭的有效性和安全性。 方法根据不同的血浆供应条件，治疗组33例肝衰竭患者用5%白蛋白500 mL部分替代血浆进行选择性血浆置换治疗，对照组40例肝衰竭患者进行单纯性血浆置换治疗，上述患者均在接受标准内科治疗的基础上接受人工肝治疗，比较两组患者治疗前后肝功能、凝血功能等指标及症状体征的变化，比较两组疗效，记录治疗过程中发生的不良反应事件。结果治疗后两组患者的症状体征均明显改善，部分生化指标包括血转氨酶、胆红素、胆汁酸等较治疗前显著下降，胆碱酯酶较治疗前显著升高。治疗组、对照组在降转氨酶、球蛋白、降胆红素、降胆汁酸、升胆碱酯酶及改善凝血酶原时间的影响方面疗效类似，差异无显著性（P＞0.05）；临床好转率亦相当（P＞0.05）。但两者不良反应事件的发生率有显著差异，治疗组明显低于对照组（P＜0.01）。结论5%白蛋白部分替代血浆用于人工肝选择性血浆置换是治疗肝衰竭患者的一种有效且可行的方法，节约了血浆用量，有较好的安全性。

［关键词］白蛋白；血浆；选择性血浆置换；肝衰竭；人工肝

人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）是一种能部分替代正常肝脏功能的体外装置，是治疗肝衰竭的一种有效方法，其能够暂时清除肝衰竭患者体内的有毒物质，为肝衰竭患者的肝细胞再生提供一个相对清洁的环境，为肝功能的恢复及肝组织的再生创造条件［1］，可延长肝衰竭患者可供等待肝移植的时间［2，3］。血浆置换（plasma exchange，PE）是人工肝支持系统中的有效治疗方法［4，5］，是目前国内外治疗肝衰竭应用最多的人工肝治疗方法［6］。由于单纯性血浆置换需要大量新鲜血浆［7］，限制了其临床应用。

▲通讯作者

选择性血浆置换（selected plasma exchange，SPE）具有更小的血浆成分筛选分数，可以根据病情需要选择不同孔径的血浆分离器。其毒素清除范围介于经典的血浆置换和血液滤过之间，在保留凝血因子的同时选择性清除低到中相对分子质量的白蛋白结合毒素［8］。本研究以40例进行单纯性血浆置换的肝衰竭患者为对照组，以33例应用5%白蛋白部分替代血浆用于选择性血浆置换的肝衰竭患者为治疗组，评估选择性血浆置换治疗肝衰竭的有效性和安全性，得到较为满意的治疗效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

全部患者均为我院2011年3月～2014年2月住院的肝衰竭患者，根据不同的血浆供应条件将患者分为两组，其中治疗组33例，对照组40例。治疗组33例，男31例，女2例；年龄28～70岁，平均45.30岁，病程1～28年；临床分型早期肝衰竭6例，中期肝衰竭13例，晚期肝衰竭14例，其中单纯乙肝31例，药物性肝炎1例，乙肝重叠戊肝1例。对照组40例，男34例，女6例，年龄21～74岁，平均46.95岁，病程在3～27年。临床分期示早期肝衰竭6例，中期肝衰竭17例，晚期肝衰竭17例，其中单纯乙肝37例，乙肝重叠戊肝1例，乙肝合并药物性肝炎1例，乙肝合并酒精性肝炎1例。两组肝衰竭患者的年龄、性别、肝脏大小、有无合并肝性脑病及肝肾综合征情况、凝血功能、肝功能（TBIL、ALT、CHE）等比较，无显著性差异（P＞0.05）。具有可比性。本研究经本院伦理委员会同意，对被研究者所实施的各种诊治措施均在取得患者及其家属的知情同意下进行。

1.2诊断及排除标准

1.2.1诊断标准肝衰竭的诊断及其分期符合中华医学会感染病分会肝功能衰竭与人工肝学组及中华医学会肝病学会重型肝病与人工肝学组联合制定的《肝功能衰竭诊疗指南》［9，10］的标准。

1.2.2排除标准①肝外胆汁淤积所致黄疸进行性加深；②血小板计数＜5×109/L；③患有肾脏疾病或者需要肾脏替代治疗的患者；④肝癌；⑤严重的心肺疾病或者血流动力学不稳定；⑥活动性出血；⑦HIV感染。

1.3治疗方法

1.3.1一般治疗所有入选患者入院时常规检测血生化全套、肝炎病毒标志物、HBV-DNA、血常规、凝血功能、心电图、肝胆胰脾B型超声等。两组均给予卧床休息、低脂饮食、促肝细胞生长素、异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽、苦黄等综合内科护肝对症治疗，其中乙肝患者根据2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》给予核苷类抗病毒药物抗病毒治疗［11］。两组患者均给予人工肝支持治疗。

1.3.2人工肝支持治疗 首次治疗前采用单针双腔导管，建立股静脉通道。治疗组血浆供应量（2324±341）mL，5%人血白蛋白500 mL（百特医疗生产），加上平衡盐溶液后共约3500 mL，每次置换血浆约3500 mL。借助于可乐丽8900型人工肝机器，血液以（80～120）mL/min的速度泵出体外后流经EC-4A型血浆分离器，分离血浆速度为（20～30）mL/min，分离出的血浆经置换后再与血细胞混合后经股静脉回输体内。每次治疗时间平均为150 min。体外循环时应用普通肝素量25 mg或速碧林0.2 mL抗凝。对照组治疗时每次补充新鲜冰冻血浆3000 mL，加平衡盐溶液500 mL，共3500 mL输给患者，每次置换血浆3500 mL。应用可乐丽8900型人工肝机器，血流速度为（80～120）mL/min，经中空纤维型血浆分离器PS-06进行血浆分离，血浆分离速度为血流速度的20%～25%，每次治疗时间平均为150 min。体外循环时应用普通肝素量35 mg或速碧林0.3 mL抗凝。

治疗中持续监测心率、血压、呼吸、氧饱和度等生命体征，持续监测凝血功能，必要时使用肝素或硫酸鱼精蛋白调节，监测跨膜压和动静脉压数，严格治疗室消毒及室温的调控，严密观察病情变化。

1.4观察指标

1.4.1临床症状、体征 观察治疗前后患者精神、食欲、腹胀、黄疸、尿量、体温、有无出血等。

1.4.2实验室指标治疗前后查肝功能（ALT、AST、ALB、GLB、TBA、CHE、TBIL、DBIL），凝血功能（PT）等实验指标。

1.4.3不良反应事件 观察有无畏寒发热、口唇麻木、皮肤瘙痒、血压下降、全身紧迫、胸闷、呼吸困难，穿刺部位出血等不良反应。

1.5统计学方法

用SPSS 21.0统计学软件处理分析数据，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用Χ2检验或Fisher精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床症状

所有肝衰竭患者治疗后临床症状均有不同程度减轻，患者精神好转，乏力纳差好转、食欲增加，腹胀改善，腹水明显减少。治疗组10例肝性脑病患者接受治疗后神志情况好转。对照组有2例患者在血浆置换后出现肝昏迷。

2.2实验室结果

所有患者经人工肝支持治疗后肝功能均有明显改善。与治疗前比较，治疗组患者治疗后胆红素（TBIL、DBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆汁酸（TBA）水平下降，且差异有高度统计学意义（P＜0.01）；白蛋白（ALB）在人工肝治疗后轻度升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；球蛋白（GLB）轻度降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；胆碱脂酶（CHE）明显升高，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。凝血酶原时间（PT）明显下降，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表1。对照组ALT、AST、TBIL、DBIL、TBA显著降低，CHE升高，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；ALB轻度升高，但差异无统计学意义（P＞0.05），GLB在人工肝治疗后轻度降低，较治疗前差异有高度统计学意义（P＜0.01）。将治疗组与对照组人工肝治疗前后肝功能及凝血酶原时间进行比较，发现两组上述指标改变差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3不良反应

治疗组33例次人工肝治疗中有6例次（18.2%）发生不良反应，包括1例次低钙血症（3.0%），表现为胸闷、全身紧迫感，经静脉注射葡萄糖酸钙缓解，1例次（3.0%）血压下降，过敏反应4例次（12.1%），其中2例次（6.1%）皮疹、1例次（3.0%）口唇发麻，1例次（3.0%）皮肤瘙痒，均经对症处理后能及时恢复。对照组40例次人工肝治疗中有15例次（37.5%）低钙血症，主要表现为全身紧迫感、胸闷，1例次出现较重的低钙血症，表现为抽搐、呼吸困难，经静脉注射葡萄糖酸钙后缓解，11例次穿刺部位出血/渗血（27.5%）；血压下降4例次（10.0%），过敏反应9例次（22.5%），其中皮肤瘙痒3例次（7.5%），皮疹3例次（7.5%），寒战发热2例次（5.0%），面部及唇部麻木1例次（2.5%）。上述不良反应经对症处理后，均能及时恢复。

两组不良反应事件的发生率比较，治疗组不良反应的发生明显低于对照组（P＜0.01），治疗组低钙血症、过敏反应、血压下降及穿刺部位出血/渗血发生率均低于对照组，其中低钙血症及穿刺部位出血比较差异有高度统计学意义（P＜0.01），过敏反应及血压下降比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4预后

肝衰竭患者以临床好转率来表示其近期疗效［12，13］。治疗组33例肝衰竭患者，21例好转出院，1例晚期患者在选择性血浆之后顺利进行肝移植手术，并治愈出院，临床好转率63.64%。9例因病情恶化自动出院，死亡2例。对照组40例肝衰竭患者，25例好转出院，2例晚期患者在单纯性血浆置换后顺利进行肝移植手术，1例治愈出院、1例好转出院，临床好转率62.50%。11例因病情恶化自动出院，死亡2例。两组患者临床好转率比较，差异无统计学意义（Χ2=0.01，P=0.920）。

表1　两组患者ALSS治疗前后肝功能及凝血酶原时间的变化（±s）

表1　两组患者ALSS治疗前后肝功能及凝血酶原时间的变化（±s）

注：将治疗组、对照组人工肝治疗后肝功能、凝血酶原时间比较［TBIL（t=-1.374，P=0.174）、DBIL（t=0.745，P=0.459）、ALT（t=0.597，P=0.553）、AST （t=0.63，P=0.53）、CHE（t=0.07，P=0.945）、TBA（t=-0.506，P=0.615）、ALB（t=-0.781，P=0.439）、GLB（t=-0.677，P=0.502）、PT（t=1.254，P=0.214）］，差异均无统计学意义（P＞0.05）

组别　n ALT（U/L）治疗前　　治疗后　t值　P治疗组对照组ALB（g/L）治疗前　治疗后　t值　P GLB（g/L）治疗前　治疗后　t值　P 33 40 33.06±4.02 28.57±3.50 33.73±2.94 28.74±2.65 -0.805 -0.490 0.213 0.627 28.08±5.18 30.72±5.98 26.13±4.10 29.30±4.60 2.683 2.782 0.005 0.008 337.94±90.59 373.58±105.17 187.85±58.25 171.27±50.28 4.237 8.784 ＜0.01 ＜0.01组别　n TBA（μmol/L）治疗前　　治疗后　t值　P AST（U/L）治疗前　治疗后　t值　P CHE（μmol/L）治疗前　　治疗后　t值　P治疗组对照组33 40 293.12±65.56 335.93±100.48 94.94±25.07 155.05±40.61 2.469 6.403 0.009 ＜0.01 216.76±70.54 215.98±63.84 186.21±60.61 179.06±51.12 3.540 8.747 0.001 ＜0.01 3334.1±1003.8 2781.6±850.7 5572.7±1218.8 5548.8±1089.1 -7.660 -25.647 ＜0.01 ＜0.01组别　n PT（s）治疗前　　治疗后　t值　P治疗组对照组TBIL（μmol/L）治疗前　治疗后　t值　P DBIL（μmol/L）治疗前　治疗后　t值　P 33 40 421.91±115.7 432.41±108.43 257.15±80.22 230.14±66.96 9.807 21.692 ＜0.01 ＜0.01 270.70±72.51 283.33±71.52 192.97±60.38 190.70±61.20 7.340 20.688 ＜0.01 ＜0.01 27.70±6.90 29.26±8.59 17.39±2.61 17.53±2.57 5.990 7.786 ＜0.01 ＜0.01

表2　两组不良事件发生率比较［%（n/n）］

3　讨论

血浆置换是公认的较为成熟的人工肝支持技术，血浆置换可将患者含有毒素或是致病物质的血浆分离出来，除去血液中与血浆蛋白结合的大分子毒性物质及中、小分子代谢毒素［14］，再将其他保留成分与血细胞及等量废弃血浆的置换液一起回输体内，这样既除去了与血浆蛋白结合的大分子毒性物质及血液的中、小分子代谢毒素，又补充了多种生物活性物质从而达到治疗目的［16］。

肝衰竭是由于短时间内肝脏肝细胞广泛大量坏死，造成肝脏合成、解毒、代谢、生物转化、分泌以及免疫防御等功能严重障碍，导致大量毒性物质蓄积。血浆可置换显著降低患者血液中炎性介质和有害代谢产物，补充凝血因子，改善临床症状，解决了肝衰竭患者容易出现出血、凝血、低血压、水电解质紊乱等问题，可在一定程度上纠正氨基酸的比例失调，促进肝昏迷的苏醒，给肝衰竭患者创造一个良好的内环境［15］，暂时阻断有害物质进一步加重肝脏损害的恶性循环，为肝细胞的再生争取了时间，使受损的肝脏有机会再生，挽救患者的生命，从而明显提高了肝衰竭患者的抢救成功率［17］。肝衰竭病情复杂，病势凶险，治疗困难，目前尚无特效治疗药物，单纯内科综合治疗，病死率可达60%～80%［9，10］。本研究显示单纯性血浆置换组的好转率为62.50%，选择性血浆置换组的好转率为63.64%，显示血浆置换提高了肝衰竭患者的好转率，但两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

人工肝支持治疗中常用的血浆置换液为新鲜冰冻血浆，传统的单纯性血浆置换运用PS-06血浆分离器，孔经大（约0.2～0.6 μm），分离表面积小（约0.6 m2），生物相容性差，血浆需求量大［18］，本研究对照组亦应用3000 mL血浆量。本研究治疗组用5%人血白蛋白部分替代血浆用于人工肝选择性血浆置换治疗，患者在每次治疗前后临床症状、体征，肝功能指标等都有不同程度的改善，其在降ALT、AST、降GLB、降胆红素、升CHE、降TBA、改善凝血功能（PT）方面与单纯性血浆置换的疗效一致，差异无统计学意义（P＞0.05）；临床好转率亦相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究观察两组治疗的不良反应事件的发生，治疗组的不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.01）。

本研究治疗组所用日本可乐丽公司生产的EC-4A型血浆分离器中空纤维的细孔直径约0.01～0.03 μm，约为PS-06血浆分离器的1/10。因此其具有更好的生物相容性及更小的血浆成分筛选系数，使其对血小板等的影响较小，更好地保留了自身蛋白及凝血因子等大分子物质，同时能同样有效地清除小分子物质（胆红素、胆汁酸、细胞因子等），一定程度上节省了作为置换液的人血白蛋白溶液或新鲜冰冻血浆。本研究治疗组每例次所用血浆量平均2324 mL，较对照组3000 mL明显减少。因人工肝治疗过程中的血浆由不同的供血者提供，所需的血浆量越大，要求的供血者越多，发生血浆过敏反应的几率越大。因此不仅仅是EC-4A的优良生物相容性，治疗组所需血浆量的减少也在一定程度上减少了治疗组不良反应事件的发生率。人工肝治疗过程中常有血流动力学障碍，常于治疗开始后5～30 min发生不同程度的血压下降，是PE中主要并发症之一，据文献报道，单纯血浆置换低血压发生率为0%～12%［19］，本研究单纯性血浆置换组低血压发生率为10%，与报道一致，而治疗组低血压发生率为3.0%，治疗组发生率低于对照组，可能与治疗组对血细胞的影响更小有关。且治疗组的肝素用量相对较少，未发生穿刺部位出血/渗血，而对照组肝素用量相对较大，有11例出现穿刺部位出血/渗血。

选择性血浆置换已证明其疗效及安全性［20］，该治疗方法能有效地清除各种小、中分子毒性物质，清除率可达50%［21］，明显改善临床症状、体征，提高好转率和肝性脑病清醒率，更有效地保持内环境及白蛋白的稳定［22］，在临床上已广泛开展。本研究采用5%的白蛋白部分替代血浆进行选择性血浆置换，与单纯的血浆置换治疗比较，有同等疗效，不良反应事件发生率低，能节省大量血浆，因此疗效确切，安全性好，有利于人工肝血浆置换的广泛开展和推广，值得临床进一步研究应用。

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［中图分类号］R575.3

［文献标识码］A

［文章编号］1673-9701（2016）13-0027-04

［基金项目］浙江省宁波市自然科学基金（2013A610238）；浙江省区域专病中心项目（浙卫发〔2014〕98号）

收稿日期：（2016-03-16）

Evaluation of effectiveness and safety of application of 5%albumin on artificial liver selective plasma exchange treatment

ZHANG XingfenDENG QinzhiPANG ZhongqiangLIAO QinghuaZHOU Wenhong
Department of Hepatopathy，Ningbo Second Hospital，Ningbo315010，China

［Abstract］Objective To evaluate the effectiveness and safety of the application of 5%albumin partially substituted plasma to the artificial liver selective plasma exchange treatment of liver failure，with simple plasma exchange as control.Methods According to different plasma supply conditions，33 patients with liver failure of the treatment group received selective plasma exchange treatment by using 500 mL of 5%albumin partially substituted plasma and 40 patients with liver failure of the control group received simple plasma treatment.All the patients were given artificial liver treatment on the basis of standard internal medicine treatment.The indicators，symptoms and signs such as liver function and coagulation function，and the efficacy of the two groups before and after treatment were compared.The adverse events that occurred during the treatment process were recorded.Results After treatment，the symptoms and signs of two groups improved obviously.Part biochemical indices including transaminase，bilirubin and bile acid reduced significantly，cholinesterase increased significantly.The treatment group and the control group were similar in reducing transaminase，globulin，bilirubin and bile acid，elevating cholinesterase and improving prothrombin time，without significant differences（P＞0.05），as well as in the clinical improvement rate（P＞0.05）.The two groups were significantly different in the incidence of adverse events，the treatment group was significantly lower than the control group（P＜0.01）. Conclusion The application of 5%albumin partially substituted plasma to the artificial liver selective plasma exchange treatment of liver failure is an effective and feasible method，which saves plasma usage and has preferable safety.

［Key words］Albumin；Plasma；Selective plasma exchange；Liver failure；Artificial liver