女性是揭开阿尔茨海默病之谜的关键吗？

梅娣

众所周知，阿尔茨海默病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，致病的可能因素、假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母亲育龄过高或过低、病毒感染等，究竟主要的危险因素是什么，还是不解之谜。最近几年，科学家们在关于女性罹患阿尔茨海默病的研究中取得了一些进展。

沙费尔曼家的两位阿尔茨海默病患者

阿尔茨海默病沉重地打击了美国人沙费尔曼家的兄弟姐妹。奥德丽首当其冲，她在65岁时被诊断为阿尔茨海默病，比她的弟弟基恩早大约3年。奥德丽死于2007年，基恩则在5年后步其后尘。

基恩的女儿多娜·肖回忆说，她父亲的病情与她姑妈看起来有许多不同之处。

肖今年58岁，来自宾夕法尼亚州的利特尔斯敦城，负责照料父亲的她说：“奥德丽姑妈的病情发展似乎比我父亲快得多。直到去世前一年，父亲还是那么活泼和充满活力，能够一直坚持他的爱好——跳舞。护理院工作人员甚至称他为‘跳舞机器。”

肖特别高兴的是，她的爸爸从未忘了她是谁，直到他死前还能叫得出她的名字甚至昵称。

相比之下，奥德丽的变化似乎更令人觉得残酷。由于患病，这位过去一直慈祥的母亲和祖母变得偏执起来。当她还记得谁是她的孩子的时候，她总是指责自己的女儿偷她的眼镜和她的社会安全支票。来自马里兰州巴尔的摩的62岁的罗宾·布罗是奥德丽的女儿，她回忆说：“那时我总要去厕所哭泣，因为我不习惯母亲对我那样说。”

当奥德丽开始溜出家门，并且把家里卫生间的橱柜弄得一片狼藉时，这个家庭做出了痛苦的决定：把她送到护理院去。18个月以后，她去世了。

虽然患者的体验是高度个性化的，但研究人员认为，在沙费尔曼家发生的事情可能是有代表性的，有助于弄清女性为何容易罹患阿尔茨海默病。

一些研究表明，女性在65岁时罹患阿尔茨海默病的风险是其他年龄的2倍。据估计，约1/6的65岁女性将罹患阿尔茨海默病。相比之下，65岁的男性仅有约1/11可能患病。在美国，约2/3的阿尔茨海默病患者是女性。

女性不仅比男性更容易患阿尔茨海默病，而且最近的研究表明，至少在开始阶段，这种疾病在女性身上的发展更为迅速，导致她们的健康状况比男性更快地下降。

女性罹患阿尔茨海默病的风险何在？

长期以来，人们认为女性罹患阿尔茨海默病风险加大的主要原因是年龄。平均来说女人确实比男人活得更长久，而阿尔茨海默病是一种老年病——你的生命越长久，你就越有可能罹患此病。

然而，一些研究人员说，年龄本身并不能完全解释为何女性有更大的患病风险。

在最近的一项研究中，美国杜克大学的研究者们回溯了某些病史记录，包括测试记录和大脑扫描结果，有近400名女性和男性参加了这项长期的脑功能研究。所有的研究参与者都在记忆和思考方面被发现有一些早期变化，这些变化经常会导致、但并不总是发展为阿尔茨海默病。

研究人员的发现是惊人的：那些发生早期记忆变化的女性，记忆状况下降速率为男性的2倍，而且她们的结局也更糟。

杜克大学的资深教授、本研究的首席研究员凯瑟琳·林说：“我们的研究结果表明，处于罹患阿尔茨海默病风险中的男性和女性可能有两种截然不同的经历。”

林说，某些女性专有的生物学特性或生活经验，很有可能使她们比男性更容易受到阿尔茨海默病的侵袭。她指出：“揭露这些因素应该是未来优先进行研究的项目。”

阿尔茨海默病协会作为美国的一家非营利组织同意这一观点。2015年5月，该协会倡议研究女性阿尔茨海默病，将重点资助此类研究，以期梳理出那些未知的可能风险因素。

2016年春天，该协会宣布第一轮的研究项目资助，从17个国家申报的超过120个项目中精选出了8个，每个项目获得250000美元的研究资金。

美国加利福尼亚大学神经病学、流行病学教授，医学博士克里斯丁·雅菲说：“这绝非是女性的平均年龄更大能够解释的。一定还有某些别的因素，比如在生物学、环境等方面的因素，使女性比男性可能面临更大的风险，或者如果她们有某些症状可能改变阿尔茨海默病的进程。”

罗伯塔迪亚兹·布林顿博士，是美国南加州大学神经系统学家，也是该大学女性阿尔茨海默病研究的首席发言人。她发现，大多数的阿尔茨海默病的研究都不区分性别，而女性在阿尔茨海默病患者中占大多数。布林顿说：“在有关艾滋病的研究中，研究人员并没有以所有可能发生性行为的人为对象，相反，他们把目光集中于那些发生无保护性行为的同性恋者，也就是专注于那些有生物学特征的人。所以，把阿尔茨海默病的研究对象更多集中于女性是合理的。”

有关女性的新线索

对于阿尔茨海默病，无论男女，最大的危险因素之一是一种基因，该基因带有指向某种被称为载脂蛋白E的蛋白质的指令，这种载脂蛋白E负责把胆固醇和β-淀粉样蛋白运进或送出细胞。载脂蛋白E有三种构体即E2、E3和E4。β-淀粉样蛋白就是在阿尔茨海默病患者的大脑中累积的黏性蛋白片段。

如果仅仅遗传一个载脂蛋白E4的等位基因，罹患阿尔茨海默病的风险将会提高2～4倍；而遗传两个载脂蛋白E4的等位基因则将使风险提高到近15倍。

然而这种高风险对于男性和女性而言似乎并未均匀分布。2014年一项针对8000多人的研究发现，载脂蛋白E4对女性影响更大。对于健康的男性而言，携带一个等位基因仅使发生记忆问题的风险比其他男性略有增加。而对于女性而言，携带一个等位基因几乎使她们大脑发生变化并最终导致阿尔茨海默病的风险比其他女性增加一倍。

其他研究也质疑，生活方式因素和个人经历，特别对女性而言，是否可能会发挥一定的作用？女性比男性更容易患抑郁症，这也会加大罹患阿尔茨海默病的风险。

事实证明，教育与大脑健康有强有力的关联。一个人受教育越多，罹患阿尔茨海默病的风险就越低，这引导研究人员试图搞清，是否知识和学习可以使大脑更强健，使大脑更难罹患阿尔茨海默病，并免于脑力衰退。从历史上看，女性并没有像男性一样受到良好的教育。

同时，运动可以保护大脑免受阿尔茨海默病侵袭，而研究显示，至少在过去，许多女性在生命历程中并没有像男人那样积极锻炼身体。

即使是手术，对女性而言也是风险更大。进行一般的麻醉后，有一点思维混乱是正常的，大多数人会恢复过来，不会产生持久的问题。但有些人始终未能完全恢复，其中老年人被认为是特别容易受累于手术后的长期影响。美国俄勒冈卫生科学大学的研究人员发现，在有关思考和记忆的测试中，那些曾因手术被催眠的男性和女性与未经手术的成年人相比，表现更糟糕。但对女性而言，能力下降幅度更大，也更快速。在麻醉后，经核磁共振检查发现，女性比男性有更多的脑萎缩状况。对个人而言，被麻醉次数越多，手术后发生的大脑问题越大。而且这与医生使用何种麻醉药品并无太大关系。

激素：有益还是有害？

关于阿尔茨海默病的另一个主要难题是激素的作用，以及激素替代疗法对老年妇女的记忆究竟是有益还是有害。

雌激素在维持大脑健康方面发挥着很大的作用。它提高某种化学物质的水平，这种物质有助于神经细胞之间的相互交流。

雌激素在大脑利用维持它运转的主要能量——葡萄糖时也发挥作用。

在更年期前期，当体内雌激素水平开始自然下降时，许多女性为思维模糊和注意力分散等问题所困扰。因此，医生们想知道，在此时让女性补充激素会不会让她们的记忆力有所提高。

但在一个政府资助的大规模研究中，绝经后女性补充服用雌激素和孕激素，增加了罹患阿尔茨海默病和其他痴呆症的风险。然而，研究者们在仔细分析研究结果时发现，研究中的大多数女性在更年期后都会服用激素，但当时身体已经停止自然分泌该种激素很久了。

这使得医生们想知道，是否应当在女性的身体已经停止自然分泌激素后不久，即大约50岁，而不是65岁时就让她们服用激素，效果会更好一些。

现在已经有好几项研究已经检验了上述想法，结果并非如想象那样。

美国斯坦福大学卫生研究和政策及神经系统教授维克托·亨德森医学博士说：“我确信，研究数据表明此举没有效果。既无有益证据，也无有害证据。如果一位女性希望进行激素补充治疗，其实是考虑了很多因素才作此决定，此举是否会让人聪明一点还是笨一点，恐怕不在考虑之列。”

但研究人员到目前为止还没有放弃希望使用雌激素来帮助保护女性大脑的想法。

美国哥伦比亚大学神经系统学家莎拉·贾尼基医学博士说：“我想，随着时间的推移，现在这个问题的研究正变得越来越精细。在关键的窗口期内，是否有某些个人会因激素补充疗法而受益呢？”

个性化治疗或许会使之成为可能。贾尼基领导的一项研究正在寻找那些能要求身体制造雌激素受体的基因。雌激素受体与人体内所有细胞都能对接，当然也包括大脑中的细胞，使这些细胞能识别和响应雌激素。她发现，有4个基因会改变某些受体，这使罹患阿尔茨海默病的风险几乎增加了一倍。

她说，应当搞清楚激素补充治疗为什么会使某些女性受益，而又使另一些女性受到伤害。同时因为男性的大脑细胞也存在雌激素受体，因此她的研究最终也可以帮助男性患者。

其实，更年期不是女性生命中大脑经历巨大变化的唯一时段，当女性怀孕时也有影响。

怀孕期间，女性及其胎儿的大脑都被一种叫别孕烯醇酮的化学物质，即脑激素所影响。脑激素刺激胎儿脑细胞的生长，并保护脑细胞免受伤害。对母亲而言，研究人员认为脑激素可以降低心理压力。

在阿尔茨海默病模型小白鼠的研究中，发现别孕烯醇酮引发新的脑细胞的生长并使大脑白质膨胀，有助于连接脑细胞之间的通讯。它还能降低β-淀粉样蛋白的数量，正是这些黏性蛋白碎片阻塞了阿尔茨海默病患者的大脑。同时，别孕烯醇酮使阿尔茨海默病造成的记忆和思维的变化得以反转。因此，经别孕烯醇酮治疗阿尔茨海默病小鼠在进行记忆和思维测试时的反应，与正常小鼠相同。

但重要的是，请注意，老鼠毕竟不是人。某些在动物身上看起来很有前途的药物，常常对人类来说作用很少或根本没有作用。

但美国南加州大学的布林顿博士认为别孕烯醇酮是有前途的。她在人群中测试这种药物，以确定最佳剂量，并尝试从药物治疗中获益的人们身上获取某些线索。她说，她不知道这样做是否能在2～3年内帮助患者恢复记忆或思考能力。

另一种药物已经显示出希望，至少对某些患者来说，那就是醋酸亮丙瑞林。它经美国食品药品管理局批准用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。

在一项针对100多名罹患阿尔茨海默病的女性研究中，她们每周注射醋酸亮丙瑞林，同时还注射阿尔茨海默病治疗药物安理申，但研究者看到，经过一年治疗，她们的记忆状况与仅仅注射安理申的女性相比，几乎没有多大改变。

醋酸亮丙瑞林有助于降低体内促卵泡激素和促黄体生成激素水平，这两种化学信使物质在更年期往往会升高或保持高水平。

美国威斯康星大学医学院老年病学副教授克雷格·阿特伍德博士说：“这种治疗有助于大脑，因为它使带来混乱的激素恢复平衡。”

阿特伍德说，他们正在观察体内升高的激素水平是否导致阿尔茨海默病，而压制激素水平可能会阻止妇女迅速变老。

但他承认，这只是一种猜测。现在，他们真的并不了解醋酸亮丙瑞林是如何发挥作用的，也不知道这种药物是否应当同安理申一起使用才最佳。

阿特伍德和他的合作者希望为更大规模的临床试验筹集更多的资金，这将是对男性和女性同时进行的治疗实验。

家庭的等待和希望

最后，让我们再回到沙费尔曼家。

随着科学研究的缓慢进步，奥德丽·沙费尔曼的家庭仍然不习惯失去她的生活。奥德丽17岁时嫁给了丹尼斯·罗斯，之后的每一个孩子和孙辈问世，奥德丽都会自豪地说：“你看他（她）多像罗斯啊！”

2007年奥德丽死后，杰米·斯通和她的其他的孙子孙女们成立了一个小组，筹集资金研究阿尔茨海默病。他们都是奥德丽和罗斯的后代，每年都参加阿尔茨海默病协会主办的年会。

他们觉得，这是纪念他们离去的家人的最好方式。

奥德丽·沙费尔曼家庭的一位成员说：“我们曾经是一个非常亲密的家庭。但在过去的几年里，再也没有人提议想聚在一起。而我们的祖母正是把我们的家庭粘在一起的‘胶水。”