呼吸衰竭并急性肾损伤患者白介素18、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和胱抑素C水平变化及其临床意义

燕存子，张 莹，孙 虎，孙 峰



·论著·

呼吸衰竭并急性肾损伤患者白介素18、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和胱抑素C水平变化及其临床意义

燕存子，张 莹，孙 虎，孙 峰

830011新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院呼吸二科(燕存子，张莹，孙峰)；新疆医科大学第一附属医院呼吸重症监护室(孙虎)

【摘要】目的观察呼吸衰竭并急性肾损伤(AKI)患者白介素18(IL-18)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、胱抑素C(Cys-C)水平变化，并探讨其临床意义。方法选取2015年2—9月新疆医科大学第一附属医院收治的呼吸衰竭患者147例，其中单纯呼吸衰竭患者86例(A组)、呼吸衰竭并AKI患者61例(B组)。比较两组及不同分期AKI患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、血肌酐(Scr)水平、尿素氮(BUN)水平、估算肾小球滤过率(eGFR)及尿蛋白量。结果B组患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于A组，eGFR低于A组(P<0.05)。AKI 3期、AKI 2期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI 1期患者，eGFR低于AKI 1期患者(P<0.05)；AKI 3期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI 2期患者，eGFR低于AKI 2期患者(P<0.05)。IL-18预测呼吸衰竭患者AKI的曲线下面积为0.850〔95%CI(0.514，0.927)〕，当IL-18为95.3 μg/kg时其灵敏度为83.02%，特异度为88.46%，诊断指数为1.772；NGAL预测呼吸衰竭患者AKI的曲线下面积为0.835〔95%CI(0.446，0.896)〕，当NGAL为51.3 μg/kg时其灵敏度为80.14%，特异度为84.77%，诊断指数为1.649；Cys-C预测呼吸衰竭患者AKI的曲线下面积为0.900〔95%CI(0.583，0.951)〕，当Cys-C为1.8 mg/L时其灵敏度为88.92%，特异度为91.04%，诊断指数为11.800。结论呼吸衰竭并AKI患者IL-18、NGAL、Cys-C水平明显升高，其可预测AKI的发生，进而指导临床诊断及治疗，改善患者预后。

【关键词】呼吸功能不全；急性肾损伤；白细胞介素18；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；胱抑素C；诊断

燕存子，张莹，孙虎，等.呼吸衰竭并急性肾损伤患者白介素18、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和胱抑素C水平变化及其临床意义[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(6)：46-50.[www.syxnf.net]

YAN C Z，ZHANG Y，SUN H，et al.Change and clinical significance of IL-18，NGAL and cystatin C of respiratory failure patients complicated with acute kidney injury[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(6)：46-50.

急性肾损伤(AKI)是呼吸衰竭患者较为常见的并发症之一，AKI的发生会导致患者体内代谢毒物的蓄积，增加心力衰竭、肺性脑病发生风险[1-4]。呼吸衰竭并AKI早期可通过检测患者血清或尿液中生物标志物而评估疾病的进展和预后，有利于进行早期临床干预，降低其病死率。血肌酐(Scr)是评估AKI的常用指标，Scr水平明显升高提示患者肾功能损伤较重，疾病进展率较高[5]。白介素18(IL-18)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、胱抑素C(Cys-C)水平在原发性以及继发性肾损伤患者中均明显升高[6-7]。本研究旨在观察呼吸衰竭并AKI患者IL-18、NGAL、Cys-C水平变化，并探讨其临床意义，现报道如下。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)符合中华医学会呼吸病学分会制定的呼吸衰竭的诊断标准[8]：氧分压(PaO2)<60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或二氧化碳分压(PaCO2)>50 mm Hg；(2)AKI诊断及分期标准参考美国肾脏病协会制定的诊断标准：48 h内患者Scr水平升高26.4 μmol/L或较基础值升高>50%，尿量<0.5 ml·kg-1·h-1持续时间超过6 h；(3)本研究经新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准(IACUC-20150207004)。排除标准：(1)既往有肾功能不全病史患者(肾小球肾炎等)；(2)合并高血压肾病、糖尿病肾病患者；(3)合并免疫性肾病患者。

1.2一般资料选取2015年2—9月新疆医科大学第一附属医院收治的呼吸衰竭患者147例，其中单纯呼吸衰竭患者86例(A组)、呼吸衰竭合并AKI患者61例(B组)。A组中男55例，女31例；年龄56～74岁，平均年龄(66.4±7.4)岁；基础疾病：慢性阻塞性肺疾病57例，脑血管意外13例，支气管扩张9例，肺部感染7例。B组中男40例，女21例；年龄53～72岁，平均年龄(65.9±7.2)岁；基础疾病：慢性阻塞性肺疾病41例，脑血管意外9例，支气管扩张6例，肺部感染5例；AKI分期：1期25例，2期24例，3期12例。两组患者性别(χ2=1.033)、年龄(t=0.782)，基础疾病(χ2=1.276)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法(1)一次性真空采血管(血液凝固实验专用)内含3.1%柠檬酸钠，由日本株氏会社生产，严格按标准采集标本，采用Sysmex系列CA-1500全自动生化分析仪检测Scr、尿素氮(BUN)水平，试剂为DadeBehring公司配套产品；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测Cys-C水平。(2)采集两组患者的中段清洁尿液，于4 ℃下保存待测；以标准品稀释液将标准品复溶，静置15 min后混合均匀，倍比稀释7个浓度，取出板条，除对照孔外每个孔加入不同浓度的标准品，剂量为100 μl/孔，采用封板盖封住，室温反应120 min；PBS洗涤3次，除空白对照孔，每孔加入检测液100 μl，室温孵育1 h；PBS洗涤3次，加入底物50 μl/孔，避光孵育25 min，加入终止液5 min后测定450 nm处吸光度值。IL-18、NGAL抗体购自abcum公司，配套试剂购自南京碧云天生物科技有限公司。估算肾小球滤过率(eGFR)采用MDRD公式计算，eGFR〔ml·min-1·(1.73m2)-1〕=186.3×(Scr/88.4)-1.154×(年龄)-0.203×0.742(女性)。

2结果

2.1两组患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、eGFR、尿蛋白量比较B组患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于A组，eGFR低于A组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2不同AKI分期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、eGFR、尿蛋白量比较不同AKI分期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、eGFR、尿蛋白量比较，差异有统计学意义(P<0.05)；AKI3期、AKI2期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI1期，eGFR低于AKI1期，差异有统计学意义(P<0.05)；AKI3期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI2期，eGFR低于AKI2期，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3IL-18、NGAL、Cys-C对呼吸衰竭患者AKI的预测价值绘制IL-18、NGAL、Cys-C预测呼吸衰竭患者AKI的ROC曲线发现，IL-18预测呼吸衰竭患者AKI的曲线下面积为0.850〔95%CI(0.514，0.927)〕，当IL-18为95.3μg/kg时其灵敏度为83.02%，特异度为88.46%，诊断指数为1.772；NGAL预测呼吸衰竭患者AKI的曲线下面积为0.835〔95%CI(0.446，0.896)〕，当NGAL为51.3μg/kg时其灵敏度为80.14%，特异度为84.77%，诊断指数为1.649；Cys-C预测呼吸衰竭患者AKI的曲线下面积为0.900〔95%CI(0.583，0.951)〕，当Cys-C为1.8mg/L时其灵敏度为88.92%，特异度为91.04%，诊断指数为11.800，见图1。

注：IL-18=白介素18，NGAL=中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，Cys-C=胱抑素C

图1IL-18、NGAL、Cys-C预测呼吸衰竭患者AKI的ROC曲线

Figure1ROCcurveforIL-18，NGALandCys-CinpredictingAKIinpatientswithrespiratoryfailure

表1　两组患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、eGFR、尿蛋白量比较

注：IL-18=白介素18，NGAL=中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，Cys-C=胱抑素C，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，eGFR=估算肾小球滤过率

Table2ComparisonofIL-18，NGAL，Cys-C，Scr，BUN，eGFRandurinaryproteinexcretionamongrespiratoryfailurepatientswithdifferentstagesofAKI

组别例数IL-18(μg/kg)NGAL(μg/kg)Cys-C(mg/L)Scr(μmol/L)BUN(mmol/L)eGFR〔ml·min-1·(1.73m2)-1〕尿蛋白量(g/24h)1期25119.8±27.470.7±10.02.3±0.7170±3215.5±3.480.2±8.65.1±1.32期24190.4±25.5a103.5±12.3a4.0±0.9a262±40a25.3±4.1a40.2±10.1a6.3±1.3a3期12241.9±21.0ab151.4±10.7ab7.3±0.9ab361±31ab39.8±4.2ab21.3±7.3ab7.5±1.1abF值43.38229.10837.75625.57231.80928.8516.298P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：AKI=急性肾损伤；与AKI 1期比较，aP<0.05，与AKI 2期比较，bP<0.05

3讨论

呼吸衰竭患者常伴有不同程度的二氧化碳潴留和PaO2下降，可导致高碳酸血症及体内重要脏器的血氧灌注不足，造成动脉管壁持续性痉挛，导致缺血加重。呼吸衰竭患者肾脏入球小动脉的收缩可导致肾脏血流量减少，肾小管以及肾单位缺血坏死可导致肾衰竭。另外，呼吸衰竭患者由于组织缺氧以及二氧化碳潴留较严重，多器官功能障碍发生率较高，体内炎症明显激活，白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高可损伤动脉管壁，增加血管通透性，加剧炎性反应的级联放大效应，促进AKI的发生[9]。相关研究表明，呼吸衰竭患者AKI发生率为25.0%～28.0%，病死率为35.7%，明显高于单纯呼吸衰竭患者[10-11]。AKI患者Scr水平、BUN水平明显升高的原因为肾小球滤过功能损伤使尿蛋白量增加，肾小球滤过膜的大分子孔径增大，硫酸盐负电荷对于滤过膜屏障的保护作用减弱，约25.7%的AKI患者可进展为肾衰竭。eGFR是评估肾功能损伤严重程度的重要指标，eGFR下降提示肾功能代偿功能明显下降，肾小球滤过或重吸收功能下降[11-12]。目前，早期诊断AKI的指标尚不统一，肾功能损伤的生物学标志物可为AKI的早期诊断和临床决策提供依据。

IL-18是一种促炎因子，机体发生内源性炎性反应时明显升高，IL-18可介导肾单位的损伤，在肾病综合征、慢性肾功能不全以及球后性急性肾衰竭患者中可见IL-18的表达[7-8]。机体受到缺血刺激后，IL-18迅速被半胱天冬氨酸蛋白酶-1激活，并参与免疫和炎性反应[13]。NGAL属于脂质运载蛋白家族成员之一，在肾小球缺血2 h内可明显升高[12]，能对炎症、急性肾损伤和肿瘤等疾病进行鉴别诊断[14]。Cys-C在人体内产生并存在体液中，肾脏损伤时Cys-C水平升高，且随着病情不断加重Cys-C水平逐渐增高[15]。Cys-C不与血浆蛋白结合，其以相对恒定的速率释放入血，不受组织代谢、体质指数(BMI)、基础代谢、年龄或性别影响，能较平稳地反映肾功能损伤。有研究表明，呼吸衰竭并AKI患者IL-18、 NGAL水平升高出现在Scr、BUN水平升高12～24 h前，门诊随访患者尿液中NGAL、IL-18水平变化可评估其出院后28 d内的病死率，同时尿液中NGAL、IL-18水平可用于判断疾病的严重程度及预测预后[16-17]。

本研究结果显示，B组患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于A组，eGFR低于A组；AKI 3期、AKI 2期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI 1期患者，eGFR低于AKI 1期患者；AKI 3期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI 2期患者，eGFR低于AKI 2期患者。AKI分期越高患者的eGFR越低，表明肾功能损伤越严重[18]，Scr、BUN水平及尿蛋白量越高。本研究表明，IL-18、NGAL、Cys-C水平越高，肾小球损伤越严重，残存有效肾单位的数量越少，检测尿液中IL-18及NGAL水平可反映肾功能损伤情况。NGAL是早期反映AKI的重要指标，由于尿液的收集及检测较为方便，可通过动态观察尿NGAL的变化为临床防治AKI提供参考。

综上所述，呼吸衰竭并AKI患者IL-18、NGAL、Cys-C水平明显升高，其可预测AKI的发生，进而指导临床诊断及治疗，改善患者预后，值得临床推广应用。

作者贡献:燕存子、孙虎、孙峰进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；燕存子、张莹进行实验实施、评估、资料收集；孙峰进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]钱洪献,赵弘卿,吕蕾,等.经喉罩麻醉下经可弯曲支气管镜介入治疗气管严重狭窄性呼吸衰竭的有效性安全性分析[J].现代仪器与医疗,2015,21(6):25-27.

[2]王玉瑛,韩波,高怡玢,等.早期CPAP对小儿重症肺炎并呼吸衰竭血气指标及预后的影响[J].临床肺科杂志,2016,21(1):75-78.

[3]陆金帅,李楠,李思,等.联合检测尿中IL-18与Cys C在危重患者急性肾损伤中的早期诊断价值[J].检验医学与临床,2015,12(16):2299-2300.

[4]陈洪,戴岚涛,许永成,等.连续性血液净化治疗不同分期脓毒症所致急性肾损伤的临床疗效研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2015,23(10):131-133.

[5]ISSHIKI R,ASADA T,SATO D,et al.Association of Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin With Long-Term Renal Outcomes in ICU Survivors:A Retrospective Observational Cohort Study[J].Shock,2016,46(1):44-51.

[6]冉燕,达静静,胡英,等.C反应蛋白与白蛋白比值可预测急性肾损伤患者的不良预后[J].实用医学杂志,2015,31(23):3895-3897.

[7]邓云汐,芮蕾,陈威丞,等.双重抗血小板对脓毒症大鼠急性肾损伤保护作用及机制的研究[J].中国急救医学,2015,35(11):969-972.

[8]刘志,马涛.急性肾损伤所致急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征研究进展[J].中华急诊医学杂志,2013,22(3):233-236.

[9]CHANG C H,LEE C C,CHEN S W,et al.Predicting Acute Kidney Injury Following Mitral Valve Repair[J].Int J Med Sci,2016,13(1):19-24.

[10]WU F,DONG X J,LI Y Y,et al.Identification of phosphorylated MYL12B as a potential plasma biomarker for septic acute kidney injury using a quantitative proteomic approach[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(11):14409-14416.

[11]ALMALKY M A,HASAN S A,HASSAN T H,et al.Detection of early renal injury in children with solid tumors undergoing chemotherapy by urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin[J].Mol Clin Oncol,2015,3(6):1341-1346.

[12]UETTWILLER-GEIGER D L,VIJAYENDRAN R,KELLUM J A,et al.Analytical characteristics of a biomarker-based risk assessment test for acute kidney injury(AKI)[J].Clin Chim Acta,2016(455):93-98.

[13]王霞,王金泉.急性肾损伤生物标记物的作用机制及潜在治疗意义[J].医学研究生学报,2015,28(3):318-322.

[14]潘国权,梁亚峰,林蓓蓓,等.NGAL、KIM-1和IL-18三者联合检测在儿童急性肾损伤早期诊断中的意义[J].中国现代医生,2015,53(9):67-69.

[15]李冰心,周小兵,杨林,等.CysC、NGAL和IL一18对肾病综合征所致急性肾损伤的诊断价值[J].海南医学,2014,42(1):53-55.

[16]ABDEL-DAIM M,EL-BIALY B E,RAHMAN H G,et al.Antagonistic effects of Spirulina platensis against sub-acute deltamethrin toxicity in mice:Biochemical and histopathological studies[J].Biomed Pharmacother,2016(77):79-85.

[17]谷翠芝,李清初,曾凝,等.急性肾损伤患者NGAL、KIM-1与血肌酐的相关性[J].广东医学,2015,53(20):3179-3181.

[18]蔡均均,韩涛,周静,等.不同肾损伤标准在评估肝衰竭患者急性肾损伤发生率和病死率中的应用[J].中华肝脏病杂志,2015,23(9):684-687.

(本文编辑：李洁晨)

基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(2014211C023)

通信作者：孙峰，830011新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院呼吸二科；E-mail：2481662395@qq.com

【中图分类号】R 563.8

【文献标识码】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.06.012

Corresponding author：SUN Feng，the Second Department of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China；E-mail：2481662395@qq.com

(收稿日期：2016-03-03；修回日期：2016-06-20)

Change and Clinical Significance of IL-18，NGAL and Cystatin C of Respiratory Failure Patients Complicated With Acute Kidney Injury

YANCun-zi，ZHANGYing，SUNHu，SUNFeng.

theSecondDepartmentofRespiratoryMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the change of IL-18，NGAL and cystatin C of respiratory failure patients complicated with acute kidney injury，to explore the clinical significance.MethodsA total of 147 patients with respiratory failure were selected in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from February to September in 2015，and they were divided into A group(did not complicated with acute kidney injury，n=86)and B group(complicated with acute kidney injury，n=61)according to the complication of acute kidney injury.IL-18，NGAL，cystatin C，Scr，BUN，eGFR and urinary protein excretion were compared between the two groups and in patients with different stages of actcte kidney injury.ResultsIL-18，NGAL，cystatin C，Scr，BUN and urinary protein excretion of B group were statistically significantly higher than those of A group，while eGFR of B group was statistically significantly lower than that of A group(P<0.05).IL-18，NGAL，cystatin C，Scr，BUN and urinary protein excretion of respiratory failure patients with 3-stage，2-stage acute kidney injury were statistically significantly higher than those of respiratory failure patients with 1-stage acute kidney injury，while eGFR of respiratory failure patients with 3-stage，2-stage acute kidney injury was statistically significantly lower than that of respiratory failure patients with 1-stage acute kidney injury，respectively(P<0.05)；IL-18，NGAL，cystatin C，Scr，BUN and urinary protein excretion of respiratory failure patients with 3-stage acute kidney injury were statistically significantly higher than those of respiratory failure patients with 2-stage acute kidney injury，while eGFR of respiratory failure patients with 3-stage acute kidney injury was statistically significantly lower than that of respiratory failure patients with 2-stage acute kidney injury(P<0.05).The AUC of IL-18 in predicting acute kidney injury was 0.850〔95%CI(0.514，0.927)〕，when IL-8 was 95.3 μg/kg,the sensitivity was 83.02%，the specificity was 88.46%，the diagnostic index was 1.772；the AUC of NGAL in predicting acute kidney injury was 0.835〔95%CI(0.446，0.896)〕，when NGAL was 51.3 μg/kg,the sensitivity was 80.14%，the specificity was 84.77%，the diagnostic index was 1.649；the AUC of cystatin C in predicting acute kidney injury was 0.900〔95%CI(0.583，0.951)〕，when cystatin C was 1.8 mg/L,the sensitivity was 88.92%，the specificity was 91.04%，the diagnostic index was 11.800.ConclusionIL-18，NGAL and cystatin C of respiratory failure patients complicated with acute kidney injury are significantly elevated，is helpful to predict the occurrence of acute kidney injury，to guide the clinical diagnosis and treatment，eventually improve the prognosis of patients.

【Key words】Respiratory insufficiency；Acute kidney injury；Interleukin-18；Neutrophil gelatinase associated lipocalin；Cystatin C；Diagnosis