肾康注射液上市后安全性再评价

申 琳，邹爱英，付 滨

(天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

肾康注射液上市后安全性再评价

申 琳，邹爱英*，付 滨

(天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

中药注射剂是我国独创的一种中药新剂型，具有药效迅速、生物利用度高、用量准确等优点，但其不良反应的频发不容忽视，社会各界对于中药注射剂安全性等方面高度关注。对肾康注射液进行上市后安全性再评价，有助于进一步优化其生产工艺，提高产品质量，使其更好地服务于临床。全面研究肾康注射液在临床的实际使用情况(包括用药的人群特征、用法用量、疗程等)，采用集中监测的原则，研究患者个体情况与实际用药情况，观测其是否发生不良反应。在规定完成的监测期内，共纳入使用者340例，未发生不良反应。就目前数据来看，该注射剂应用安全有效，其安全性的进一步再评价工作有待于大量临床数据的支持。

肾康注射液，上市后，不良反应，再评价

中药注射剂是我国独创的一种中药新剂型，在抢救急危重症、抗感染、治疗心脑血管等疾病过程中，具有非常重要的临床作用［1］。中药注射液以天然中药材为原料，历经提取、分离、精制、灭菌等一系列步骤，使其具有药效迅速、生物利用度高、用量准确等优点，可以更好地应用于临床。改变中药的传统剂型，发展新剂型，是发展中药的重要途径。

随着中药注射剂使用量的迅速增长，中药注射剂不良反应病例报告的数量也随之增加，引起了社会各界对于中药注射剂安全性等方面的高度关注［2，3］。国家食品药品监督管理局发布《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知》，拟加强中药注射剂的注册管理，进一步完善已上市品种标准，并开展再评价工作。通过上市后再评价，可以突破药品上市前研究的一些局限性，并在实际使用中及时发现问题，促使确定用药最佳方案，从而更好地促进临床合理用药。

肾康注射液由大黄、丹参、红花、黄芪等中药提取，功效降逆泄浊、益气活血、通腑利湿，适用于慢性肾功能衰竭属湿浊血瘀证，症见恶心呕吐、口中黏腻、面色晦暗、身重困倦、腰疼、纳呆、腹胀、肌肤甲错、肢体麻木、舌质紫暗或有瘀点、舌苔厚腻、脉涩或细涩。对其进行上市后安全性再评价，有助于全面监测肾康注射液在临床的实际使用情况，考察其在大规模人群中使用的安全性，为今后进一步优化生产工艺、提高产品质量提供参考依据。

自2013年3月起，本院受天津市药品不良反应监测中心的委托，参加肾康注射液上市后安全性再评价研究，现将本院观察结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 观察对象 通过静脉滴注的方式使用西安世纪盛康药业有限公司生产的肾康注射液，且符合研究者手册中规定的入组标准的住院患者。

1.2 安全性观察方法

1．2．1 患者基本情况 包括姓名、性别、年龄、身高、体重、科室、住院号、患者联系电话、既往史、过敏史等。

1．2．2 实验室检查 包括血清肌酐、尿素氮、尿蛋白定量、空腹血糖、肾小球滤过率等。

1．2．3 诊断及病程 包括西医诊断和中医诊断，其中，西医诊断为慢性肾脏病的病程和分期;中医诊断为慢性肾功能衰竭的病程及症型分型，包括湿浊证和血瘀证。

1．2．4 禁忌与慎用疾病 包括急性心功能衰竭、高血钾危象等。

1．2．5 用药情况 包括用药目的、用量、滴速、开始用药时间、停止用药时间、用药日数、药品批号等。

1．2．6 溶媒使用情况 包括溶媒种类、浓度、规格、用量、开始用药时间、停止用药时间、用药天数、药品批号等。

1．2．7 其他药品使用情况 包括与肾康注射液同一输液器中是否使用其他药品的情况及该种药品的使用情况。

1．2．8 观察结果 包括停止使用肾康注射液的原因，患者停药后是否随访15 d及以上的确切随访时间，使用肾康注射液是否出现药品不良反应，如发生不良反应，记录其症状及体征，并附关联性。

1．2．9 填写不良反应监测表 如出现不良反应，需继续填写不良反应的详细信息，即肾康注射液病例组检测表。

1.3 安全性评价标准 肾康注射液的适应证、用药剂量、溶媒、滴速及联合用药的合理性均以说明书为准，另外参考相关法规文献。患者的情况包括既往史、过敏史、实验室检查指标等以病历记录为准。不良反应判定标准:以说明书及参考相关文献报道。疗效以患者使用后症状的改变及相关检查指标判定。

1.4 统计结果 2013年3月—2016年3月期间，共填写肾康注射液上市后再评价筛选卡340份，未发生不良反应。

2 结果

2.1 观察对象的基本情况 纳入的患者临床诊断符合西医诊断:慢性肾脏病2、3、4期;或符合中医诊断:湿浊证、血瘀证等，符合说明书使用范围的340例临床患者，男性为 208例，占 61．18%，女性 132例，占38．82%;其中53人有过敏史，占调查例数的15．59%，均纳入该次观察对象。340例纳入者均无禁忌证与慎用疾病。

2．1．1 性别 患者的性别分布情况，见表1。

表1 筛选病例患者的性别分布情况

2．1．2 年龄 患者的年龄分布情况，见表2。

表2 筛选病例患者的年龄情况

2．1．3 既往史 本次研究中的340名患者，其中321名患者有既往史，19名无既往史，其中既往史前几位为:高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死，部分患者有多种既往史。患者的既往史情况，见表3和表4。

2．1．4 过敏史 患者的过敏史情况，见表5。

2．1．5 慢性肾衰分期 根据患者的生化检查指标肾小球滤过率(GFR:ml/min)，对患者的慢性肾脏病进行分期，2、3、4期纳入研究。其中，肾小球滤过率60～89为2期;30～59为3期;15～29为4期。患者的慢性肾衰分期情况，见表6。

表3 筛选病例患者的既往史情况

既往史 例数 比例( % ) 2 4 0 7 0．5 9糖尿病 1 1 5 3 3．8 2冠心病 1 1 0 3 2．3 5脑梗死高血压4 3 1 2．6 5

表5 筛选病例患者的过敏史情况

表6 筛选病例患者的慢性肾衰分期情况

2．1．6 使用科室情况 根据肾康注射液的使用科室分析，排在前四位的包括肾病风湿科、内分泌科、心内一科和脾胃病科。其中肾病风湿科 212例，占62．35%;内分泌科44例，占12．94%;心内一科28例，占8．24%;脾胃病科19例，占5．59%。

2.2 用药情况 肾康注射液具有降逆泄浊、益气活血、通腑利湿的作用，适用于湿浊血瘀型慢性肾功能衰竭。

2．2．1 用药目的 根据课题的研究者手册，使用肾康注射液的目的主要分为:降逆泄浊、益气活血、通腑利湿，对于慢性肾功能衰竭湿浊血瘀证治疗效果良好［4］。部分患者使用肾康注射剂兼有三种治疗目的，见表7。

表7 筛选病例患者的用药目的

2．2．2 使用疗程 患者用药疗程的分布情况，见表8。

表8 筛选病例患者的疗程分布情况

2．2．3 用药剂量 患者使用肾康注射液剂量情况，见表9。

剂量( m l ) 例数 比例( % ) 2 0 8 2．3 6 4 0 6 8 2 0．0 0 6 0 2 5 3 7 4．4 1 8 0 1 0．2 9 1 0 0 1 0 2．9 4合计3 4 0 1 0 0．0 0

2．2．4 用药批次 本次研究中的340名患者，使用肾康注射剂共涉及43个批号。

2．2．5 溶媒使用情况 本次研究中的340名患者，输注肾康注射液所使用的溶媒包括氯化钠注射液(规格: 100 ml、250 ml)、5%葡萄糖注射液(规格:100 ml、250 ml、500 ml)、10%葡萄糖注射液(规格:500 ml)，具体情况见表10和表11。

表10 筛选病例患者的溶媒具体使用情况

表11 筛选病例患者的溶媒具体使用情况

2．2．6 同一输液器中是否使用其他药品［5］本次研究中的340名患者，输注肾康注射液时同时使用胰岛素注射液患者116例，占34．12%;未使用患者224例，占65．88%，见表12。

表12 同一输液器中使用胰岛素情况

2．2．7 滴速 患者用药滴速，见表13。

表13 筛选病例患者用药滴速

2．2．8 停药原因 患者停药原因，见表14。

表14 筛选病例患者停药原因

2．2．9 观察期 观察期自患者使用肾康注射液开始，到用药结束使用后的15 d，进行随访，未发生不良反应。

2.3 不良反应情况 本次研究中的340名患者，未发生不良反应。

3 讨论

在本次的肾康注射液上市后安全性再评价研究中，共纳入340例患者，未发生不良反应。在考察范围内，不良反应的发生与患者的性别、年龄、既往病史等无相关联系;综合考察各种溶媒、剂量、滴速等，按照说明书使用，对不良反应发生率无影响。

3.1 本次研究的重要性 中药注射剂是传统中医中药发展出的新品种，其药效迅速、用量准确，在临床上逐渐被广泛使用，但必须关注其不良反应，如葛根素、清开灵、鱼腥草等中药注射液制剂都曾发生过较严重的不良反应，具有较高的病死率。引发中药注射液不安全性事件发生的主要原因与中药本身成分较为复杂有关，另外产品的质量问题以及临床的不合理应用都应该加以重视和考虑。加强中药注射剂安全性再评价的研究，进一步提高中药注射剂的安全性和质量可控性，加强临床用药安全培训，有助于提高中药临床用药治疗水平，保障人民用药安全有效。

3.2 纳入病例用药讨论 根据说明书，肾康注射液为大黄、丹参、红花、黄芪等提取的中药复方制剂，功效降逆泄浊、益气活血、通腑利湿，适用于慢性肾功能衰竭属湿浊血瘀证者，考察上述研究的340例患者的实际情况，纳入病例符合肾康注射液的临床适应证。

根据上述研究病例的临床实际使用情况，溶媒多使5%GS，共计 253例，占 74．41%;滴速多为 30滴/min，共计339例，占99．71%;使用8～14 d疗程较多，为139例，占40．88%。

在使用葡萄糖溶媒中，有116例在输液器内同时使用了胰岛素，占37．18%(共计312例患者使用葡萄糖作为溶媒)，在观察期内，并未发生不良反应。在监测期内的43个批次的肾康注射液内，均未发生不良反应。

3.3 建议 为了保证肾康注射液在临床上应用的安全有效，应按照说明书，合理使用。首先正确选择适宜用药患者，仔细询问患者的过敏史与用药史，对患者进行充分的评估，加强用药知识宣教。然后掌握好给药方案，如在说明书中，对于滴速明确规定:20～30滴/min，应严格遵守滴注的速度和时间，防止滴注过快引发不良反应。此外，继续关注肾康注射液与其他药物之间的相互作用，并进行更大范围的上市后再评价工作，为临床用药提出更多有效建议，有利于肾康注射液的安全使用。中药注射剂在使用过程中，由于各种因素而产生的不良反应制约了其自身发展［6］。对中药注射剂进行上市后安全性再评价，加强不良反应监测是保证临床合理用药，保障患者用药安全有效的重要举措。本次观察肾康注射液临床使用情况范围内，分析相关数据，证明其临床用药较为合理，纳入的340例用药观察中，未发生药品不良反应。提示根据中医辨证及相关指标进行临床用药，按照肾康注射液说明书使用，控制滴注速度，有助于减少不良反应的发生。

4 小结

本院参与天津市药品不良反应监测中心组织的关于肾康注射液上市后安全性再评价课题研究，以西安世纪盛康药业有限公司生产的肾康注射液(20 ml)为研究对象，在监测期内共纳入病例340份，综合患者情况与用药情况，并进行随访，未发生不良反应。肾康注射液在本次研究中的使用是相对安全的，且对于证属湿浊血瘀型的慢性肾功能衰竭效果明显，有利于降逆泄浊、益气活血、通腑利湿。由于纳入病例有限，可能对本研究的结果有影响，其安全性的进一步再评价工作有待于大量临床数据的支持。

1 谭乐俊，王萌，朱彦．中药注射剂不良反应研究进展［J］．中国中药杂志，2014，39(20):3889－3898

2 张丽群．中药注射液的不良反应概况［J］．中国现代药物应用，2013，7 (5):127－128

3 唐静，王国俊．中药注射剂认知度调查分析［J］．临床合理用药，2016，9(2A):11－12

4 刘群．29例肾康注射液不良反应/事件分析．药物警戒与合理用药，2012，21(10):482－484

5 范蓓蓓，曲虹，夏云．肾康注射液与生物合成人胰岛素注射液合用致神经系统不良反应1例［J］．中南药学，2012，10(5):399－400

6 崔宏玉，梁爱华．从中药注射剂质量标准分析其不良反应成因［J］．中国中药杂志，2014，39(5):934－940

R969．3

A

1006-5687(2016)03-0016-04

2016-03-23

*通讯作者:邹爱英，E－mail:59368539@qq．com。