癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原、HPV-E7蛋白检测对宫颈癌诊断的价值

罗雯

(浙江省台州市中医院 病理科，浙江 台州 318000)

癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原、HPV-E7蛋白检测对宫颈癌诊断的价值

罗雯Δ

(浙江省台州市中医院 病理科，浙江 台州 318000)

目的 探讨癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、HPV-E7蛋白检测对宫颈癌诊断的价值。方法 将2013年7月～2015年7月浙江省台州市中医院收治的107例妇女患者按照病理检查结果分为宫颈癌组60例和宫颈上皮内瘤变(CIN组)47例，另选择同期在医院体检的健康人群50例作为对照组，采用酶联免疫吸附试验检测3组血清HPV-E7、CEA、SCC表达水平，并以血清HPV-E7、CEA、SCC水平绘制ROC曲线以分析3个指标的诊断价值。结果 宫颈癌组血清HPV-E7、CEA、SCC均显著高于CIN组和对照组(P<0.05)，CIN组与对照组血清HPV-E7、CEA、SCC比较差异无统计学意义；Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌患者血清HPV-E7、CEA、SCC水平显著低于Ⅲ～Ⅳ期患者，2者比较差异具有统计学意义(P<0.05)。HPV-E7的ROC曲线下面积显著高于CEA和SCC(Z=2.914,2.951,P<0.05)，CEA、SCC的 ROC曲线下面积比较差异无统计学意义(Z=1.580,P=0.057)。结论 宫颈癌患者血清HPV-E7、CEA、SCC均显著升高，HPV-E7对宫颈癌早期诊断的价值更高，有望成为宫颈癌及时诊断的有效指标之一。

癌胚抗原；鳞状细胞癌抗原；HPV-E7蛋白；人乳头瘤病毒；宫颈癌；诊断

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，其发病率占女性所有恶性肿瘤的第3位[1]。宫颈癌的诱因较多，其中人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是宫颈癌最主要的致病因素，目前已证实90%以上的宫颈癌是由高危型HPV持续感染所导致的[2-3]。殷复粉等[4]报道称高危型HPV持续感染会上调HPV-E7蛋白表达启动，激活致癌过程；HPV-E7蛋白表达水平与宫颈癌发病、进展密切相关，因此HPV-E7蛋白是一个理想的肿瘤标记物，可以作为宫颈癌诊断、进展和转归的预测指标之一。鉴于此，本研究对医院收治的60例宫颈癌患者、47例宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)患者以及50例健康人群血清HPV-E7蛋白、癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)水平进行检测，观察3种指标对宫颈癌诊断的效能，现将研究成果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经医院伦理委员会批准，选择2013年7月～2015年7月医院收治的107例妇女患者作为研究对象，按照病理检查结果分为宫颈癌组60例和CIN组47例，宫颈癌组年龄24～76岁，平均(52.5±6.8)岁，按照国际妇产科联盟[5](International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期标准分为Ⅰ期14例，Ⅱ期17例，Ⅲ期21例，Ⅳ期8例；CIN组年龄21～72岁，平均(52.1±6.2)岁，按照世界卫生组织[6](WHO)分期标准分为CINⅠ期19例，Ⅱ期22例，Ⅲ期6例。宫颈癌组、CIN组均经病理学检查证实，同时排除生殖道炎症及其他妇科合并症。另选择同期在医院体检的健康女性50例作为对照组，年龄19～81岁，平均(52.6±7.1)岁；对照组亦排除妇科疾病或自身免疫性疾病；3组受试对象均被告知研究过程，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 病理学检查：宫颈癌组、CIN组均于入院后行阴道镜检查，对于检查结果异常者行宫颈组织病理学检查，检查结果由病理科2位副主任以上医师进行诊断，诊断标准均严格按照WHO分类标准执行。

1.2.2 血清学检查：3组受试对象均于清晨空腹时抽取肘静脉血3 mL，1400 g离心5 min，留取上清液，并置入-70 ℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附试验检测3组血清HPV-E7、CEA、SCC表达水平，检测仪器为美国MD SpectraMax M5多功能酶标仪，检测试剂盒购自上海拜力生物科技有限公司，严格按照检测试剂盒说明书操作。HPV-E7临界值为30U/L，CEA临界值为5 μg/L，SCC临界值为1.5 μg/L，超过临界值判定为阳性。

2 结果

2.1 3组受试对象血清HPV-E7、CEA及SCC水平 宫颈癌组血清HPV-E7、CEA、SCC均显著高于CIN组和对照组(P<0.05)，CIN组与对照组血清HPV-E7、CEA、SCC比较差异无统计学意义。见表1。

表1 3组受试对象血清HPV-E7、CEA及SCC水平

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group;#P<0.05，与CIN组比较，compared with CIN group

2.2 不同分期宫颈癌患者血清HPV-E7、CEA与SCC水平 不同临床分期宫颈癌患者：Ⅲ～Ⅳ期宫颈癌患者血清HPV-E7、CEA、SCC表达水平均显著高于Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌患者(P<0.05)。见表2。

表2 不同分期宫颈癌患者血清HPV-E7、CEA与SCC水平

△P<0.05，与Ⅰ～Ⅱ期比较，compared with stageⅠ-Ⅱ

2.3 血清HPV-E7、CEA与SCC对宫颈癌的检测效能 以血清HPV-E7、CEA与SCC水平绘制ROC曲线，结果显示HPV-E7的ROC曲线下面积为0.921，最佳临界值为38.3 U/L，对应的敏感度为88.1%，特异度为96.8%；CEA的ROC曲线下面积为0.879，最佳临界值为6.03 μg/L，对应的敏感度为84.1%，特异度为81.7%；SCC的ROC曲线下面积为0.885，最佳临界值为5.17 μg/L，对应的敏感度为84.9%，特异度为84.3%，HPV-E7的ROC曲线下面积显著高于CEA和SCC(Z=2.914,2.951,P<0.05)，CEA、SCC的 ROC曲线下面积比较差异无统计学意义(Z=1.580,P=0.057)。见图1。

图1 血清HPV-E7、CEA与SCC的ROC曲线Fig.1 The ROC of serum HPV-E7, CEA and SCC

3 讨论

宫颈癌在妇科肿瘤中发病率仅低于乳腺癌，成为威胁女性健康的主要疾病之一。流行病学调查[7]显示，我国宫颈癌发病率逐年升高，且发病呈年轻化趋势。早期宫颈癌生存率较为满意，韩雪等[8]报道称Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌患者5年生存率高达80%～90%，而Ⅲ～Ⅳ期5年生存率降低至30%～40%；此外早期发现宫颈癌患者能够及时手术，远期生存率更高。因此早期诊断宫颈癌对提高患者预后具有重要意义。然而遗憾的是，宫颈癌早期临床症状并不明显，多数患者出现临床症状而就诊时已是中晚期，错过了最佳治疗时间窗，为此临床学者一直致力于寻找宫颈癌早期诊断的指标之一。

CEA是存在于人类胚胎、黏膜组织中的特异性酸性糖蛋白抗原，目前证实[9-10]结肠癌、乳腺癌、宫颈癌组织中CEA表达显著上调，随着病情的进展，CEA水平也逐渐升高。周炳辉等[11]报道称宫颈癌患者血清CEA水平显著高于健康人群，经过有效放化疗后，缓解(CR+PR)患者血清CEA水平显著低于未缓解(MR+PD)患者，证实了CEA对宫颈癌分期检测、诊断和疗效观察的价值。Ikeda等[12]也报道称CEA是宫颈癌辅助诊断、分型判定的有效指标之一。然而CEA存在灵敏度不高的缺陷，特别是部分持续宫颈感染的患者，血清CEA存在升高的风险[13]，从而出现漏诊或误诊。国外研究[14]证实CEA对宫颈癌诊断多需要联合其他指标检测，单纯CEA检测阳性预测值、阴性预测值均不高。SCC是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，最初从宫颈鳞癌组织中获得，因此被认为是鳞癌肿瘤敏感的标记物之一[15]。Hashimoto等[16]报道称在因宫颈鳞癌死亡的患者中，45% 患者血清SCC浓度于复发3个月内显著升高，且SCC浓度与肿瘤的进展、瘤体体积和残余肿瘤细胞密切相关。卢艳等[17]亦证实SCC浓度升高的宫颈癌患者存活较差，是患者预后的独立风险因子。

宫颈癌患者血清HPV来源一直是研究的热点，国外Khorasanizadeh等[18]研究认为HPV主要来源于脱落的宫颈癌细胞，且85%的患者治疗后血清HPV DNA转阴。姚时贤等[19]对宫颈癌患者血清HPV DNA的研究中证实，50%血清HPV DNA阳性的宫颈癌患者原发病灶亦呈阳性，且其亚型与血清HPV DNA亚型基本相同，进一步证实了宫颈癌血清HPV主要来源于脱落的肿瘤细胞。多数患者在HPV感染期无明显临床症状，然而持续HPV感染的患者无疑处于高风险的癌变前期。在众多HPV DNA亚型中，主要致癌分型有E2、E6、E7，其中E7主要受E2调控。当HPV-E7整合于宿主染色体中，会抑制Rb、p53等抑癌基因的功能，端粒酶被激活，导致肿瘤细胞凋亡受到抑制，细胞周期受阻并转化为癌细胞。Morales等[20]报道称HPV-E7基因是宫颈上皮细胞发生癌变并持续进展的主要条件，HPV-E7基因表达为HPV-E7蛋白后能够在血清中检测出来，因此血清HPV-E7检测也被认为是宫颈癌早期筛查的有效指标。

本研究对健康妇女、CIN患者及宫颈癌患者血清HPV-E7、CEA、SCC进行检测，结果发现宫颈癌组血清HPV-E7、CEA、SCC均显著高于CIN组和对照组(P<0.05)，CIN组与对照组血清HPV-E7、CEA、SCC比较差异无统计学意义，证实了HPV-E7、CEA、SCC均是宫颈癌潜在的血清学诊断指标。李小华等[21]报道称宫颈癌患者临床资料进行回顾性分析，结果显示宫颈癌血清HPV-E7、CEA、SCC明显升高，且未分化肿瘤和高临床分期患者HPV-E7、CEA、SCC明显升高。本研究结果也显示Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌患者血清HPV-E7、CEA、SCC水平显著低于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)，证实了HPV-E7、CEA、SCC作为宫颈癌病情评估的可能，与奚美丽等[22]报道结论一致。对3种指标的检测效能进行分析，结果显示HPV-E7的ROC曲线下面积显著高于CEA和SCC，说明HPV-E7对宫颈癌的诊断价值最高(P<0.05)。李萌辉等[23]也证实与常用的宫颈癌标志物(CEA、SCC)相比，HPV-E7特异度、准确度更高，HPV-E7检测亦能减少HPV感染患者的过度检查和治疗，有利于早期筛查宫颈癌。

综上所述，宫颈癌患者血清HPV-E7、CEA、SCC均显著升高，HPV-E7对宫颈癌早期诊断的价值更高，有望成为宫颈癌及时诊断的有效指标之一。

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(编校：王俨俨)

Diagnostic value of carcino embryonic antigen,squamous cell carcinoma antigen, human papilloma virus-E7 in cervical carcinoma

LUO WenΔ

(Department of Pathology, Taizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo explore the diagnostic value of carcino embryonic antigen (CEA),squamous cell carcinoma antigen(SCC),human papilloma virus-E7 (HPV-E7) in cervical carcinoma.MethodsA total of 107 cases of women patients treated in hospital from July 2013 to July 2015 accorded to the pathological examination results were divided into cervical cancer group 60 cases and CIN group 47 cases,another 50 cases of healthy people were selected as control group, and serum expression levels of HPV-E7, CEA and SCC in the three groups were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.ResultsThe serum HPV-E7, CEA and SCC in cervical cancer group were significantly higher than those in CIN group and control group (P<0.05).There was no significant difference in serum HPV-E7, CEA and SCC between CIN group and control group.The levels of serum HPV-E7, CEA and SCC in stage I-II were significantly lower than those of stage III-IV in patients with cervical cancer, and the difference with statistically significant between two groups(P<0.05).The area under the ROC of HPV-E7 was significantly higher than that of CEA and SCC (Z=2.914,2.951,P<0.05), and there was no significant difference in the area under the ROC between CEA and SCC (Z=1.580,P=0.057).ConclusionThe serum HPV-E7, CEA and SCC in cervical cancer patients are significantly higher, the diagnosis value of HPV-E7 is higher which is expected to become one of the effective indicators of cervical cancer diagnosis.

carcino embryonic antigen; squamous cell carcinoma antigen; HPV-E7 protein human papillomavirus; cervical cancer; diagnosis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.56

罗雯，通信作者，女，中专，主治医师，研究方向：病理科，E-amil：elouse@163.com。

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