阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死的临床效果

李伟华，徐长庆，李聪

(1.山东省医学科学院附属医院 急诊科，山东 济南 250031；2.山东省菏泽市中医医院 重症医学科，山东 菏泽 274002；3.山东省菏泽市中医医院 手术室，山东 菏泽 274002)

阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死的临床效果

李伟华1Δ，徐长庆2，李聪3

(1.山东省医学科学院附属医院 急诊科，山东 济南 250031；2.山东省菏泽市中医医院 重症医学科，山东 菏泽 274002；3.山东省菏泽市中医医院 手术室，山东 菏泽 274002)

目的 探讨阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死患者的临床效果。方法 选取100例山东省医学科学院附属医院2015年1月～2016年4月确诊急性脑梗死患者采用随机数字表法分为试验组和对照组各50例，2组患者均采取常规治疗+小剂量尿激酶，试验组同时给予阿托伐他汀钙治疗，对比2组的临床效果。结果 治疗后，试验组患者的美国国立卫生研究院量表(NIHSS)评分、血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、IL-1β水平、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血浆溶血磷脂酸(LPA)、纤维蛋白原(FIB)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平显著低于对照组(P<0.05)，试验组患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测定值显著高于对照组(P<0.05)。结论 阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死患者有利于患者神经功能的恢复，能减轻患者的炎症反应、降低血脂水平。

阿托伐他汀钙；小剂量尿激酶；急性脑梗死

急性脑梗死属于临床常见的疾病，病理生理过程相对复杂，主要和兴奋性毒性、周围去极化、炎症反应和程序性细胞死亡四种机制相关，特别是众多的炎症细胞因子属于重要的免疫递质，参与了脑梗死急性期再灌注损伤与炎症反应，研究显示动脉粥样硬化过程中脑动脉出现狭窄和阻塞，未能及时形成侧支循环，造成局部脑组织供血的不足，脑组织中神经细胞由于没有充分的血氧供应，引发了细胞能量代谢障碍，形成了恶性循环，最终可以造成中枢神经系统损伤，严重地影响患者生活质量[1]。本院传统治疗方法是应用小剂量尿激酶溶栓治疗，但是在溶栓治疗过程中如何稳定斑块具有至关重要作用，他汀类药物属于3-羟甲基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药物，可以应用在高脂血症患者中，但是有大量的研究显示该药物具有改善患者内皮功能、抗炎、稳定板块等作用，目前在临床也广泛应用在心绞痛和急性心肌梗死等心脑血管疾病中[2]。本院采用阿托伐他汀联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死患者中取得了满意的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取100例山东省医学科学院附属医院2015年1月～2016年4月确诊急性脑梗死患者采用随机数字表法分为试验组和对照组各50例。试验组50例患者，男28例、女22例，年龄58～80岁，平均(68.0±7.4)岁，起病至就诊时间(3.6±0.5)h，入院时美国国立卫生研究院量表(NIHSS)评分(22.42±4.84)分。对照组50例患者，男25例、女25例，年龄56～80岁，平均(67.2±8.0)岁，起病至就诊时间(3.2±1.2) h，入院时NIHSS 评分(21.80±4.27)分。2组患者的各项基础资料差异均无统计学意义。

纳入标准：ACI患者的诊断标准参考1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准；入院后接受头颅CT、MRI及经颅多普勒等检查确诊；患者肢体肌力<Ⅳ级，收缩压/舒张压<180 mmHg/120 mmHg；尿激酶治疗时间在起病后6h以内；本研究获得患者家属及医院医学伦理委员会的批准。

排除标准：合并严重的心、肝、肾原发性疾病的患者；伴有恶性肿瘤性疾病的患者；诊断为脑血管瘤破裂、颅内出血的患者；腔隙性脑梗死患者；近期具有手术病史、消化道出血、全身急慢性感染的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组给予患者常规治疗，包括辅助银杏叶制剂、维生素E胶囊等支持治疗，血压升高患者给予降压药物治疗，糖尿病患者辅助降糖药物治疗，同时采用小剂量尿激酶(丽珠制药利民集团生产，批号：20150324，10万U/瓶)治疗，给予尿激酶0.5万U/kg加入0.9%NaCl注射液100 mL静脉滴注，1次/天，连续应用5 d后观察临床治疗效果。观察组在对照组基础上联合阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司生产，批号：20150718，20 mg*7片)进行治疗，阿托伐他汀口服20 mg/次，1次/天，睡前服用，连续口服1个月后观察治疗效果。

1.2.2 观察指标：①对比2组患者治疗前、治疗2周后的NIHSS评分差异；②对比2组患者治疗前、治疗7d后的血清细胞因子：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平差异；③对比2组患者治疗前、治疗14d后的外周血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血浆溶血磷脂酸(LPA)、纤维蛋白原(FIB)及血清神经烯醇化酶(NSE)变化。

检测方法：采用 EDTA 抗凝真空采血管采集患者的清晨空腹12 h后肘静脉血约 3 mL，室温下血液自然凝固 10 min后，离心 20 min(3000 r/min)，取上清液1～1.5 mL 转移至 EP 管中，立即放置至-20 ℃冰箱保存备用。采用夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)测定TNF-α、IL-6和IL-1β水平，采用酶法和化学法测定外周血TC、TG、HDL-C、LDL-C浓度；以定磷方法测定血浆LPA，以改良的可凝固蛋白法测定FIB，采用电化学发光法检测NSE。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后的NIHSS评分比较 治疗前，试验组和对照组患者的NIHSS评分差异无统计学意义。治疗后，试验组患者的NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后的NIHSS评分比较Tab.1 Comparison of NIHSS pre-and post-treatment between

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组患者治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前，试验组和对照组患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平差异无统计学意义，治疗后，试验组患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清炎症因子水平比较Tab.2 Comparison of serum inflammatory factors pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组患者治疗前后血脂水平比较 治疗前，试验组和对照组患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差异无统计学意义。治疗后，试验组患者的TG、TC、LDL-C水平显著的低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血脂水平比较Tab.3 Comparison of blood lipid levels pre-and post-treatment between two groups(±s，mmol/L)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患者治疗前后血浆LPA、FIB、NSE水平比较 治疗前，试验组和对照组患者血浆LPA、FIB、NSE水平差异无统计学意义，治疗后，试验组患者的血浆LPA、FIB、NSE水平显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血浆LPA、FIB、NSE水平比较Tab.4 Comparison of plasma LPA,FIB and NSE levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

急性脑梗死属于临床常见的脑梗死类型之一，一般在48 h内不断进展，直到患者出现严重的神经功能缺损，具有较高的致残率和死亡率，主要的发病机制是血栓扩展或者再形成，血栓形成机制则和血管内皮损伤、血小板粘附、血小板聚集释放并启动凝血机制相关，急性脑梗死病灶主要由中心坏死区域和周围缺血半暗带组成[3-4]。坏死的区域属于完全性缺血造成了脑细胞发生死亡，缺血半暗带则存在侧支循环，获得部分的血液供应，因此仍有可存活的神经元，一旦血液迅速恢复让患者脑代谢改善，损伤属于可行性，神经细胞仍可存活并恢复功能[5]。目前认为造成急性脑梗死的因素有以下几个方面，一是患者在动脉硬化原发部位的血栓蔓延到新生狭窄地位或者造成原有的狭窄血管堵塞，阻断了血管或者侧支循环造成了循环障碍[6]；二是动脉硬化最严重的部位血小板慢慢地凝集成白色血栓，激活了血小板启动凝血机制，让纤维蛋白原和红细胞形成牢靠的红色血栓，血管管腔消失，间断地增加脑缺血的区域[7]；三是原发梗塞病灶逐渐扩大，脑水肿扩散加重了神经功能缺损的程度，同时部分患者存在电解质紊乱或者老年人群心肺功能较差干扰了脑代谢，造成神经功能缺损加重。研究显示暗神经元属于脑缺血后主要神经元变化形式之一，分布在梗死形成坏死组织和正常组织移行区域，直到缺血后的12 d仍然会存在，因此临床上主要采取溶栓、治疗原发疾病、阻止新发血栓形成、改善缺血半暗带区域供血等方法防止梗死面积进一步扩大，改善梗死后脑组织功能[8-9]。

本院采用小剂量尿激酶联合阿托伐他汀进行治疗，尿激酶可以激活纤溶酶原，形成纤溶酶，分解纤维蛋白，溶解血栓，但是由于尿激酶的半衰期较短，仅为10～15 min，因此大量应用尿激酶会造成纤溶系统出现异常，纤溶活性增高引发出血或者纤溶活性降低造成血栓的形成[10-11]。本院采用小剂量尿激酶进行治疗，激活了血栓中纤溶酶原，起到纤溶作用，经由部分药物质量可以有效激活循环中的纤溶酶原，实现表面纤溶作用，溶解血栓，抢救坏死缺血组织，但是降低了术后出血的几率。阿托伐他汀的应用增强了临床治疗效果，该药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断了细胞内羟甲戊酸代谢的途径，阻断了内源性胆固醇合成限速酶朝向甲羟戊酸的转化，达到了细胞内胆固醇合成减少，因此在临床广泛应用在高脂血症患者中[12-13]。近年来研究表明，阿托伐他汀可以直接抑制单核细胞过氧化物酶表达，通过激活过氧化物增殖活化剂受体γ基因表达抑制过氧化物酶表达，降低体内白细胞介素、肿瘤坏死因子等促炎因子分泌，同时还可以抑制机体高敏C反应蛋白表达，降低巨噬细胞数量，抑制组织因子表达和活性使前炎介质表达受到抑制。此外阿托伐他汀可以改变巨噬细胞大小减少炎症因子分泌，让细胞粘附分子-1的信使RNA表达受到抑制，抑制了细胞粘附分子-1表达，降低了白细胞数量和内皮细胞与淋巴细胞黏附，因此有效地改善急性脑梗塞患者预后与生活质量[14-15]。

本研究显示，治疗后，试验组患者的NIHSS评分显著低于对照组，说明阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死可以显著改善患者神经功能缺损状态。治疗后，试验组患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平显著低于对照组(P<0.05)，说明阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死能够明显降低患者体内炎症因子浓度。治疗后，试验组患者的TG、TC、LDL-C水平显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05)，说明阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死能够明显降低患者体内血脂浓度。治疗后，试验组患者的血浆LPA、FIB、NSE水平显著低于对照组(P<0.05)，说明阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死可以改善患者凝血状态，减轻神经功能缺损情况。

综上所述，阿托伐他汀钙联合小剂量尿激酶治疗急性脑梗死患者有利于患者神经功能恢复，能减轻患者炎症反应、降低血脂水平。

[1] 蒋辉华，林琳，洪卫军，等．两种剂量阿托伐他汀与丁苯酞联用治疗急性脑梗死的临床研究[J].实用药物与临床，2015，18(9)：1119-1122.

[6] 张彧青．大剂量尿激酶治疗基底动脉尖综合征三例[J].实用心脑肺血管病杂志，2013，21 (8)：153.

[3] 蔡敏，马璟曦，罗春阳，等．阿托伐他汀对急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的影响[J].重庆医学，2012，41(7)：656-657，660.

[4] 程玉惠．阿托伐他汀治疗进展性脑卒中患者的体会[J].中国卫生标准管理，2014，5(13)：70-71.

[5] 司友锋．阿托伐他汀对急性脑梗死患者神经功能、血清NO水平及脑血管储备的影响[J].山东医药，2015(32)：44-45.

[6] 黄盼盼，聂田，张娟，等．普罗布考联用阿托伐他汀对急性脑梗死患者脂质代谢的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17 (2)：164-166.

[7] 赵水平，胡大一．大剂最他汀类药物临床应用的理性思考[J].中华心脑血管病杂志，2013，41(1)：353-356.

[8] 张津华，马丽丽，李江坤，等．阿托伐他汀对不同程度颈动脉粥样硬化患者外周血T淋巴细胞业群的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16(1)：1137-1139.

[9] Kleinschnitz C, Kraft P, Dreykluft A, et al.Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature[J].Blood,2013,121(4):679-691.

[10] Ní Chróinín D, Asplund K, Åsberg S,et al.Statin therapy and outcome after ischemic stroke: systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized trials[J].Stroke,2013,44(2):448-456.

[11] 庄献博，徐光军，王未飞，等．阿托伐他汀对急性脑梗死患者外周血辅助性T细胞17及调节性T细胞平衡的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17(10)：1096-1098.

[12] 赵雪艳．阿托伐他汀钙对老年急性脑梗死患者血清炎性因子及神经功能的影响[J].中国老年学杂志，2015，12(35)：6788-6790.

[13] 冯玉明．小剂量尿激酶治疗急性脑梗死的临床效果观察[J].泰山医学院学报，2014，35(7)：679-680.

[14] 王春晓．小剂量尿激酶溶栓治疗急性脑梗死的临床效果观察[J].吉林医学，2013，34(36)：7654.

[15] 余婷．小剂量尿激酶联合低分子肝素治疗急性脑梗死174例的临床分析[J].贵阳中医学院学报，2013，35(5)：62-63.

(编校：王俨俨)

Clinical effect of atorvastatin calcium combined with small dose of urokinase in the treatment of acute cerebral infarction

LI Wei-hua1Δ, XU Chang-qing2, LI Cong3

(1.Department of Emergency, Affiliated Hospital of Shandong Medical Sciences, Ji’nan 250031, China; 2.Department of Critical Care Medicine, Heze Hospital of Traditional Chinese Medicine, Heze 274002, China; 3.Operating Room, Heze Hospital of Traditional Chinese Medicine, Heze 274002, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of atorvastatin calcium combined with small dose of urokinase in the treatment of acute cerebral infarction patients.Methods100 patients diagnosed with acute cerebral infarction in our hospital in January 2015 to April 2016 were randomly assigned into experimental group and control group, 50 patients of each group, two groups of patients

conventional therapy plus low dose of urokinase, the experimental group received atorvastatin calcium therapy on the basis of control group.The clinical effect between the two groups.ResultsBefore treatment, betweentwo groups showed no statistical significance; After treatment, the NIHSS score, serum TNF-α, IL-6, IL-1β levels, TG, TC, LDL-C, levels, plasma LPA, FIB, NSE levels in experimental group were significantly lower than those in control group (P<0.05), and the HDL-C leves in experimental group was significantly higher than that in control group (P<0.05).ConclusionAtorvastatin calcium and low dose urokinase therapy is benefit to the recovery of neurological function, could reduce inflammatory factors and blood lipid levels in patients with acute cerebral infarction.

atorvastatin calcium; low dose urokinase; acute cerebral infarction

李伟华，通信作者，女，本科，副主任医师，研究方向：中西医结合急诊，E-mail：liwihua@126.com。

R743.33

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.58