慢性丙型肝炎合并干眼患者抗病毒治疗的临床分析

张爱秋，李新华，王学婧，郝秀红，曹春蕊

(1.玉田县医院　感染疾病科，河北　玉田　064100；2.石家庄市第五医院　肝病七科，河北　石家庄　050051)



·临床医学·

慢性丙型肝炎合并干眼患者抗病毒治疗的临床分析

张爱秋1，李新华1，王学婧1，郝秀红1，曹春蕊2

(1.玉田县医院感染疾病科，河北玉田064100；2.石家庄市第五医院肝病七科，河北石家庄050051)

【摘要】目的：探讨慢性丙型肝炎(CHC)合并干眼患者抗病毒治疗的临床效果。方法：对慢性丙型肝炎合并干眼患者34例(无干眼患者37例作为对照)均应用聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗,观察两组病毒学应答率及不良反应。结果：①干眼组完全早期病毒学应答(cEVR)、治疗结束时病毒学应答(ETVR)、持续病毒学应答(SVR)均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)；②干眼组治疗结束后干眼患病率37.9%,较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)；③干眼组中性粒细胞<0.75×109/L和干扰素>80%预计量的比例均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)；干眼组治疗后空腹血糖升高3例,甲状腺功能减退2例,而对照组无1例发生。结论：慢性丙型肝炎合并干眼患者抗病毒应答率低于阴性组,但如果早期获得病毒学应答则疗效好。干眼患病率较治疗前下降,但不良反应增多。

【关键词】慢性丙型肝炎；干眼；干扰素；快速病毒学应答(RVR)

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.03.017

丙型肝炎病毒(HCV)有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性,可以引起肝脏以外多系统损害。干眼是常见的肝外表现之一，可对患者的视功能及生活质量造成不良影响。既往文献报道，慢性丙型肝炎干眼发病率高于普通人群[1]。近年已证实聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)对CHC有确切的疗效,但对合并干眼患者的治疗情况很少报道。本文对CHC合并干眼患者予以抗病毒治疗,观察病毒应答率及不良反应,旨在为CHC患者的个体化治疗提供参考。现将结果报道如下。

1材料与方法

1.1研究对象回顾性分析2010年5月～2014年5月在玉田县医院及石家庄市第五医院门诊及住院的CHC患者71例,符合2004年《丙型肝炎防治指南》的诊断标准[2]。依据《干眼临床诊疗专家共识(2013年)》诊断是否干眼[3],进行泪膜破裂时间(BUT)、基础泪液分泌试验(Schirmer Ⅰ试验)等眼科检查，分为干眼组34例,对照组37例。有自身免疫性疾病、肝硬化失代偿期、可能导致干眼疾病、干扰素或利巴韦林禁忌症者均除外。

1.2治疗方案两组均予PEG-IFNα-2a(派罗欣180 μg/支,每周1次皮下注射)联合口服利巴韦林胶囊[RBV,10.6 mg/(kg·d)]。根据血常规结果调整干扰素或RBV的剂量,当中性粒细胞绝对数(ANC)<0.75×109/L或血小板(PLT)<50×109/L时,PEG-IFNα-2a减量,如ANC≤0.50×109/L,PLT<30×109/L,则应停药；当血红蛋白(Hb)降至≤100 g/L时RBV减量，Hb≤80 g/L时应停药。对HCV1型感染者治疗48周,非HCV1型感染者治疗24周。

1.3检测方法逆转录巢式RT-PCR法检测血清丙型肝炎病毒(HCV RNA)定量,试剂购自达安基因公司,采用德国EPPENDORF PCR扩增仪进行扩增。酶切限制性片段长度法检测HCV基因分型,引物由上海生物工程技术服务公司合成。OLMPUS AU 2400全自动生化检测仪测定生化指标。

1.4疗效判断快速病毒学应答(RVR)：治疗4周时血清HCV RNA定量<500 copies/mL；完全早期病毒学应答(cEVR)：治疗4周时HCV RNA阳性，但12周时转阴；治疗结束时病毒学应答(ETVR)：治疗结束时血清HCV RNA定量<500 copies/mL；持续病毒学应答(SVR)是指停药随访24周以上血清HCV RNA定量<500 copies/mL。

1.5统计学处理应用SPSS 13.0统计软件进行分析,计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验。P<0.05认为有统计学意义。

2结果

2.1两组基线情况71例患者干眼患病率47.9%(34/71)。干眼组年龄大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)；两组其他指标比较均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1两组患者基本临床资料的比较

组别n性别男/女年龄/岁基因型1型/非1型体质量指数/(kg/m2)HCVRNA/log白细胞/(109/L)血小板/(109/L)谷丙转氨酶/(U/L)干眼组3418/1645.1±10.221/1323.8±4.36.1±0.85.3±2.6162.8±47.778.5±65.4对照组3720/1738.4±8.622/1521.7±5.75.8±1.24.8±1.7158.7±61.262.7±48.6t(或χ2)值0.668b3.001a0.039b1.741a1.016a1.518a0.316a1.162aP值0.4140.0040.8430.0860.3130.1330.7530.249

a:t值；b：χ2值。

2.2两组抗病毒疗效的比较干眼组cEVR、ETVR、SVR均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。干眼组早期获得RVR、cEVR的SVR分别为93.8%(15/16)、90.9%(20/22),而早期未获得RVR、cEVR的SVR分别为33.3%(6/18)、8.3%(1/12),差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2两组患者抗病毒疗效的比较[n(%)]

组别nRVRcEVRETVRSVR干眼组3416(47.1)22(64.7)25(73.5)21(61.8)对照组3725(67.6)32(86.5)34(91.9)32(86.5)χ2值3.0544.6164.2545.722P值0.0810.0320.0390.017

2.3两组治疗后干眼患病率的比较干眼组治疗结束后,29例进行眼科检查,11例检出干眼,患病率37.9%,治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗结束后,32例进行眼科检查,仅2例检出干眼,患病率6.2%,但这两例患者分别在治疗22周、32周后在钢厂、水泥厂车间工作。

2.4两组不良反应及药物累积量的比较两组患者均出现不同程度乏力、食欲减退、血细胞减少,通过适当改变剂量均完成治疗。每月检测患者血常规，分别统计符合表3各项指标的例数，均发生在治疗后12～24周。干眼组中性粒细胞<0.75×109/L、干扰素>80%预计量的比例均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。干眼组治疗后空腹血糖升高3例,甲状腺功能减退2例,而对照组无1例发生。见表3。

表3两组药物累积量及不良反应的比较[n(%)]

组别中性粒细胞<0.75×109/L血小板<50×109/L血红蛋白<100g/L干扰素>80%预计量利巴韦林>80%预计量干眼组11(32.4)5(14.7)12(35.3)23(67.6)25(73.5)对照组3(8.1)1(2.7)8(21.6)33(89.2)30(81.1)χ2值5.1371.9311.6374.9340.579P值0.0230.1650.2010.0260.447

3讨论

研究发现,HCV 慢性感染刺激免疫系统淋巴细胞克隆，产生大量自身抗体，继而形成抗原抗体免疫复合物，导致肝脏及肝外靶器官特异性和非特异性自身免疫损伤[4-5]。HCV与肝外系统性损伤有关，如类风湿关节炎、自身免疫性肝炎、糖尿病、干眼等眼表疾病[6-7]。干眼是由于泪液的质或量异常引起的泪膜不稳定和眼表损害，可对患者的视功能及生活质量造成不良影响[8-9]。有学者报道丙肝患者的泪液分泌量减少，泪腺细胞的分泌产物乳铁蛋白浓度降低，推测HCV感染诱导的自身免疫功能紊乱，释放大量细胞因子(如IL-l、IL-2、TNF等)，可使泪腺细胞凋亡功能丧失[10-11]。

目前聚乙二醇干扰素联合RBV是CHC患者标准抗病毒治疗方案,但其疗效受多种因素的影响。本文提示干眼组病毒学应答cEVR、ETVR、SVR均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)，可能与干眼患者自身免疫紊乱现象加重影响干扰素疗效有关。但如果早期获得RVR、cEVR，最终获得SVR率均很高(分别为93.8%、90.9%)，而未获得RVR、EVR的SVR仅为33.3%、8.3%，提示早期完全病毒学应答(4周或24周)对SVR有准确的预测价值，对于获得RVR的患者应尽可能地维持干扰素和RBV的剂量，而对于未获得RVR的患者应提高药物剂量或延长疗程，以获得最佳的疗效，减少复发率。

本研究结果显示，经抗病毒治疗，干眼患病率较治疗前明显下降(37.9%vs100%),对照组治疗后虽然检出2例干眼，考虑发病可能与其在治疗期间从事钢厂、水泥厂工作有关，而是否与干扰素治疗相关不能确定，说明随着HCV RNA载量的下降，HCV诱导产生的免疫复合物对泪腺细胞靶器官的损害减少，干眼症状也随之不同程度改善。

同时我们也发现，干眼组对干扰素治疗的耐受程度较对照组明显下降(P<0.05)，仅67.6%达到干扰素>80%预计量，而中性粒细胞下降不良反应发生率较对照组明显增加(P<0.05)，特别是干眼组治疗后出现空腹血糖升高3例,甲状腺功能减退2例，限于样本量较小，其意义值得进一步关注，提示干扰素治疗时应密切监测血常规、血糖和甲状腺功能，以便及早处理不良反应和并发症。以上提示对早期应答不佳的患者，因其本身对药物耐受能力下降和不良反应增加，所以延长疗程比提高剂量更容易实现，是个体化治疗时的重要参考因素。

综上所述，慢性丙型肝炎合并干眼患者抗病毒应答率降低，但能改善干眼症状，同时应警惕不良反应的发生，总体是安全有效的。根据治疗过程中患者的早期病毒学应答情况，延长维持HCV RNA阴性的疗程，可以获得更高的病毒学应答。本文研究方法为病例回顾性研究，其局限性在于无法完全消除混杂因素对结果的影响。可能多种免疫反应促成丙肝干眼的发生，干扰素治疗对其影响的确切机制较为复杂，仍有待进一步研究。

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Clinical effects of antiviral therapy on chronic hepatitis C patients with dry eye

ZHANG Aiqiu,LI Xinhua,WANG Xuejing,HAO Xiuhong，CAO Chunrui

Department of Infectious Diseases,Yutian County Hospital,Yutian 064100,China

【Abstract】Objective：To observe the clinical efficacies of antiviral therapy for patients of chronic hepatitis C (CHC) concomitant with dry eye disorder.Methods:Polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a plus ribavirin were used to treat 34 CHC patients concomitant with dry eye and another 37 without dry eye disorder(control subjects).The two groups were observed regarding the virological response and adverse effects.Results:①The treatment group was lower in complete early virological response (cEVR),end treatment virological response (ETVR) and sustained virologic response (SVR) than the control group(P<0.05); ②Dry eye was reduced to 37.9% in the treatment group compared to pre-medication(P<0.05); ③Adverse reactions:The ratio of neutrophil<0.75×109/L and expected interferon level>80% was lower in the treatment group than the controls(P<0.05).Elevated fasting blood glucose occurred in 3 cases,and hypothyroidism in 2 in the patients with dry eye disorders,yet no such adverse response occurred in the control subjects.Conclusion:Antiviral therapy for CHC patients concomitant with dry eye by polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a plus ribavirin may lead to lower virological response,yet better effects if early virological response is obtained.However,this regimen can be associated with increased adverse effects,though it can manage the dry eye.

【Key words】chronic hepatitis C; dry eye; interferon; rapid viral response

文章编号：1002-0217(2016)03-0261-03

收稿日期：2015-10-30

作者简介：张爱秋(1977-)，女，副主任医师，(电话)15511960246，(电子信箱)lixinhuayutian@163.com.

【文献标识码】【中图号】R 512.63A