阿格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效和安全性分析

翁　洋，王吉魁，宋雨凌，唐寅思，李　妍，郑方平，李春丽，周一军*



阿格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效和安全性分析

翁洋1a，王吉魁2，宋雨凌1b，唐寅思1a，李妍1c，郑方平1b，李春丽1b，周一军1b*

1.中国医科大学附属第四医院a.消化科，b.内分泌科，c.急诊科，沈阳 110032；2.辽宁电力中心医院普外科，沈阳 110057

[摘要]目的探讨阿格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的疗效及安全性。方法100例2型糖尿病合并NAFLD患者随机分为2组，在生活方式干预治疗的基础上，治疗组给予二甲双胍500 mg，3次/d口服，阿格列汀25 mg，1次/d口服。对照组给予二甲双胍500 mg，3次/d口服。治疗20周后，根据体征、肝脏彩超和各项生化指标判断两组患者的疗效，记录不良事件。结果治疗后，两组患者各项指标明显改善(P<0.05)；与对照组比较，治疗组肝酶、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、三酰甘油改善更明显(P<0.05)。治疗组患者的脂肪肝治疗有效率高于对照组(80% vs.32%，P<0.01)。两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论阿格列汀联合二甲双胍能明显改善脂肪肝及代谢综合征，是一种新型、安全、有效的T2DM合并NAFLD的治疗方案。

[关键词]阿格列汀；二甲双胍；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝

0引言

2型糖尿病(T2DM)已成为全球范围内发病率增长最快的疾病之一。欧洲糖尿病研究协会(EASD)和美国糖尿病协会(ADA)指南共同提出，T2DM治疗的目的：首先，将患者血糖控制在正常水平；其次，对患者的肥胖、血脂异常、高血压等危险因素进行有效控制[1]。近年来大量研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)尤其是合并T2DM的患者血清中存在较高水平的二肽基肽酶(DPP)-4[2]，故DPP-4抑制剂不仅是一类新型的降糖药，还可以改善T2DM合并NAFLD患者的肝功能及肝纤维化的程度[3]，并已有相关文献报道西格列汀及利格列汀在此方面的疗效及应用。本研究应用阿格列汀联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD患者，评估其疗效及安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取在中国医科大学附属第四医院2014年1-12月内分泌科就诊的T2DM合并NAFLD患者100例，随机分为对照组和治疗组，每组50例，符合入组标准的患者签署知情同意书。NAFLD诊断符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，该指南是由2010年中华医学会肝脏病学分会提出，并要求根据彩超影像学检查判定脂肪肝严重程度[4]，T2DM诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。所有患者无严重的心、脑、肝、肾疾病史，无感染和应激情况，无甲状腺功能异常及糖尿病急性并发症病史，既往未服用影响糖代谢和脂代谢的药物。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法在控制饮食及适当运动的基础上，对照组给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，商品名：格华止，规格：每片500 mg) 500 mg，3次/d口服；治疗组给予二甲双胍500 mg，3次/d口服，同时加服阿格列汀(武田制药有限公司，商品名：尼欣那，规格：每片25 mg) 25 mg，1次/d。口服疗程均为20周。

1.3检测指标所有患者均在治疗前后测体重指数(BMI)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FIns)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、肝脏彩超，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(空腹血糖×空腹胰岛素/22.5)，20周疗程结束，复查治疗前所测项目，并记录不良事件。

1.4脂肪肝疗效标准显效：自觉症状(食欲不振、腹胀、肝区隐痛)消失，治疗后AST、ALT、GGT恢复正常，超声形态学转为正常；有效：自觉症状消失或减轻，治疗后AST、ALT、GGT下降到治疗前的2/3以下，超声显示远场回声衰减好转；无效：未达到以上有效标准的情况。

2结果

2.1两组治疗前后一般资料比较治疗后，两组BMI、HOMA-IR、FPG、2hPG、HbA1c、AST、ALT、GGT、TC及TG水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组HOMA-IR、HbA1c、AST、ALT、GGT及TG低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　两组患者体重指数及生化指标比较

注：#与治疗前比较，P<0.05；*与对照组比较，P<0.05

2.2两组患者脂肪肝疗效比较治疗后，治疗组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　两组脂肪肝疗效比较(例)

注：*与对照组比较，P<0.05

2.3安全性评估治疗期间，治疗组发生不良反应6例(12%)，包括上感2例，腹痛2例，便秘2例；对照组发生不良反应4例(8%)，包括头痛2例，腹痛2例。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

NAFLD的治疗主要以生活干预为主，但患者不易坚持及重视。二甲双胍单独用于T2DM合并NAFLD患者，对NAFLD疗效有限。阿格列汀是一种新的DPP-4抑制剂，我国获得进口的时间为2013年7月，通过抑制DPP-4来延长体内葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1 (GLP-1)的作用时间，升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，使低血糖发生率降低且不增加体重，进而减轻IR。此外，其通过调节脂代谢紊乱，改善IR，从而逆转脂肪肝病变。IR是T2DM合并NAFLD致病的关键因素[5]，阿格列汀和二甲双胍皆为胰岛素增敏剂，可以提高胰岛素的敏感性，进而改善血脂的水平[6-7]，两者通过不同且互补的作用机制改善IR而减少肝细胞内脂质沉积，既能有效降糖同时又能改善脂肪肝。

本研究表明，阿格列汀可改善非酒精性脂肪肝，综合国内外实验数据及临床观察，得出可能的机制：①GLP-1抑制p38/Erk、FN、TGF-β1等信号通路的传导，尤其是通过激活cAMP活化的蛋白激酶通路，上述信号转导通路已在动物实验解析中显示[8]；DPP-4抑制剂通过以下机制改善NAFLD：增加肝脏过氧化物酶体增殖物，激活受体-α的表达；减少硬酯酰辅酶A去饱和脂肪酶1，减少肝脏脂肪沉积[3]。②GLP-1可以使Bcl-2表达增多。Bax表达减少可调节氧化应激失衡，减少细胞超微结构损伤的效应，抑制或逆转肝细胞变性、坏死和纤维化的发生，调节肝组织凋亡蛋白表达，从而保护肝细胞[9]。③大量临床资料显示，DPP-4类药物可减轻体重，在一定程度上减轻胰岛素抵抗，逆转非酒精性脂肪肝。

本研究结果显示，与对照组比较，阿格列汀组的肝酶和彩超影像学改变更显著，提示阿格列汀能减少脂质在肝细胞内沉积，且阿格列汀组对HbA1c、HOMA-IR、TG改善更明显，说明阿格列汀能有效改善胰岛B细胞功能，不但可减轻IR程度，还能更有效地控制血糖和改善脂代谢紊乱。治疗后两组患者BMI均下降，且组间比较差异无统计学意义。表明阿格列汀与二甲双胍联用不会增加低血糖风险。

阿格列汀作用于葡萄糖依赖性胰岛素释放肽及GLP-1。GLP-1可使肠促胰岛素失活，活化的肠促胰岛素水平增加，胰腺的葡萄糖依赖性胰岛素分泌随之增加，血糖水平降低。2010年6月阿格列汀首次在日本上市使用，FDA 已批准阿格列汀用于治疗T2DM。阿格列汀与其他降糖药联用降糖等效果更佳，符合目前国际上2型糖尿病的治疗：“全面考量综合治理”的最新理念。但阿格列汀上市时间较短(2013年7月于我国上市)，尚需要临床进一步验证。随着对2型糖尿病发病机制的不断认识，有待于研究者研发新的具有较高的选择性、安全性、耐受性、长效性的药物[10-11]，以更充分地治疗糖尿病。

参考文献：

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Efficacy and safety of alogliptin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus and nonalcoholic fatty liver disease

WENG Yang1a,WANG Ji-kui2,SONG Yu-ling1b,TANG Yin-si1a,LI Yan1c,ZHENG Fang-ping1b,LI Chun-li1b,ZHOU Yi-jun1b*

(1.a.Department of Digestive,b.Department of Endocrinology,c.Department of Emergency,the Fourth Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110032,China;2.Department of Surgery,Liaoning Electric Power Center Hospital,Shenyang 110057,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the efficacy and safety of alogliptin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).MethodsTotally 100 patients with T2DM complicated with NAFLD were randomly divided into two groups.Patients in treatment group were treated with metformin (500 mg,three times daily) combined with alogliptin (25 mg,once daily),and patients in control group received metformin (500 mg,three times daily),on the basis of lifestyle intervention therapy for both groups.After treatment of 20 weeks,the therapeutic efficacy was analyzed by synthetic judgment according to physical signs,color Doppler ultrasound and the results of liver and biochemical laboratory examination,and the adverse events were recorded.ResultsAfter treatment,the indexes of patients in both groups were improved significantly (P<0.05);compared with control group,the liver enzyme,glycosylated hemoglobin (HbA1c),insulin resistance index (HOMA-IR) and triglyceride (TG) in treatment group were better improved than control group (P<0.05).The effective rate for fatty liver in treatment group was higher than that of control group,there being significant difference (80% vs.32%,P<0.01).No significant difference was found in adverse events between the two groups (P>0.05).ConclusionAlogliptin combined with metformin is a new kind of safe and effective treatment for T2DM complicated with NAFLD,and it can improve the fatty liver disease and the metabolic syndrome significantly.

Key words：Alogliptin;Metformin;Type 2 diabetes mellitus;Nonalcoholic fatty liver disease

收稿日期：2015-12-21

基金项目：辽宁省自然科学基金(2014021012)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606016