瘢痕治疗的策略回顾及进展

刘晓燕

作者单位:110084 辽宁 沈阳，沈阳军区总医院 整形外科



述 评

瘢痕治疗的策略回顾及进展

刘晓燕

作者单位:110084 辽宁 沈阳，沈阳军区总医院 整形外科

体表瘢痕； 治疗； 预防； 临床

据文献统计，在发展中国家大约有1亿的患者因外伤或手术等原因遗留皮肤瘢痕，15%选择通过手术方式切除瘢痕，并进行更精细的美容缝合[1]。对于损伤前的组织来说，皮肤瘢痕是一种不完善的替换。瘢痕组织不仅缺乏正常皮肤的延展性、感觉和分泌功能，而且位于显露部位，影响美观。皮肤瘢痕的发生发展是一个渐进变化过程，且受到伤情、种族和部位等因素的影响，对应的是皮肤损伤后胶原增生和重新排列等病理生理变化。前期动物实验研究发现，大鼠和猪等动物的皮肤可以达到无瘢痕愈合，人体胎儿时期也发现过无瘢痕愈合的情况。临床经验显示，伤口皮肤的精细缝合、上皮组织的快速愈合和瘢痕组织增生期的缩短是减少瘢痕的3个基本要素。临床手术方法和药物治疗则围绕以上三者进行。目前，临床上应用的瘢痕治疗方法种类繁多，针对不同种类的瘢痕，其治疗策略也不尽相同，其中干细胞诱导修复损伤的瘢痕组织是近年组织工程领域最新进展。为了有效防止和减轻外伤后和术后瘢痕形成，有必要对皮肤瘢痕的防治方法进行回顾分析。以下就目前临床应用几种方法及各自优缺点进行简要论述。

1 体表防瘢痕制剂

1.1 洋葱提取物 洋葱提取物是一种局部涂抹药物，其原理是通过介导黄酮类化合物槲皮素和山柰酚，抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，进而减少瘢痕增生，同时，具有一定的杀菌作用，其主要用于预防术后瘢痕增生，改善瘢痕症状和外观，但效果不如硅凝胶或硅胶帖。但是，当与其他疗法联合应用时，效果优于单独使用硅胶贴或瘢痕内注射皮质类固醇。在一项前瞻性研究中，与对照组相比，洋葱提取物能显著改善手术的效果，可减轻硬结、色素沉着，并促进瘢痕软化[2]。在一项回顾性队列研究中，洋葱提取物与皮质类固醇注射相比，能改善红斑、瘙痒和增生性瘢痕的硬度[3]。基于以上研究，建议洋葱提取物可作为增生性瘢痕的辅助治疗或作为术后预防用药。

1.2 丝裂霉素C 丝裂霉素C是从链霉菌属分离的天然复合物，可作用于DNA双链，通过阻止DNA复制，抑制细胞增殖。有研究显示，2例患者在瘢痕切除术后应用丝裂霉素C并配合放射治疗，随访2年无复发[4]。另一组行瘢痕切除术的患者局部应用丝裂霉素C，随访6～24个月无复发[5]。也有研究发现，局部应用丝裂霉素C会使瘢痕恶化，并促进溃疡的发展[6]。总之，丝裂霉素C在瘢痕治疗中尚无充分的理论依据。

1.3 咪喹莫特 5%咪喹莫特乳膏是一种免疫反应调节剂，能够刺激干扰素，促进胶原降解，改变凋亡相关基因的表达。研究显示，咪喹莫特乳膏能够降低瘢痕切除后的复发率，尤其是耳垂及耳垂附近的瘢痕[7]。但是，咪喹莫特乳膏对躯干瘢痕的治疗无效，瘢痕切除术后应用有较高的复发率。一项前瞻性双盲试验显示，瘢痕切除术后应用咪喹莫特并不能降低瘢痕的复发率，与安慰剂治疗相比，差异无统计学意义[8]。

2 局部注射治疗

2.1 博来霉素 博来霉素是一种局部注射制剂，通过抑制转化生长因子β1(transforming growth factor-beta 1, TGF-β1)的活性来抑制胶原合成。现有的一些研究表明，局部注射后对增生性瘢痕有显著的改善效果，能够减少红斑、瘙痒和疼痛。一项研究表明，冷冻疗法与瘢痕内注射联合治疗会取得很好的效果，治疗的不良反应包括色素脱失和皮肤萎缩[9]。博来霉素具有抗肿瘤作用，理论上具有全身毒性的可能，但关于瘢痕内注射博来霉素的全身毒性作用目前尚无明确结论。

2.2 干扰素 干扰素具有抗增殖作用，能够降低Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成。在瘢痕内注射干扰素，9 d后瘢痕能减小50%，效果优于局部糖皮质激素治疗[10]。干扰素适用于增生性瘢痕的治疗，每周注射3次可以显著改善瘢痕的质地与体积。干扰素治疗会引起全身流感样症状，注射部位可有局部炎症反应[11]。干扰素治疗价格偏高，通常不是首选。

2.3 皮质类固醇 局部注射皮质类固醇是治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的主要方法。瘢痕内注射曲安奈德能够加速胶原的降解，并通过抑制成纤维细胞生长而抑制胶原的生成。这些机制在瘢痕疙瘩治疗中尤其重要，因为在瘢痕疙瘩中，成纤维细胞生成胶原的数量是正常皮肤细胞或非病理性瘢痕成纤维细胞的3～4倍[12]。建议最初治疗为每周注射1次，之后逐渐延长间隔期。对于某些特殊的瘢痕需要更长的治疗时间。皮质类固醇治疗瘢痕的复发率为9%～50%，而单纯瘢痕切除术后的复发率为45%～100%。皮质类固醇注射的不良反应包括色素减退、皮肤萎缩和毛细血管扩张，使用低剂量的类固醇或联合其他治疗可以减少这些不良反应的发生。皮质类固醇结合冷冻疗法会获得更好的效果，尤其可以改善瘢痕的厚度和瘙痒症状。局部注射皮质类固醇的过程较为疼痛，患儿常难以接受。研究发现，在闭合性敷料局部应用皮质类固醇能够改善药物的经皮吸收，但从表皮到真皮的吸收是非常有限的，在烧伤部位外用糖皮质激素并不能减少瘢痕的形成[13]。还有数据显示，皮质类固醇联合剥脱性点阵激光治疗瘢痕可达到50%的有效率，但治疗过程较为疼痛[14]。目前尚无闭合性敷料内注射与局部注射皮质类固醇的比较性研究。

2.4 A型肉毒毒素 A型肉毒毒素(botulinum toxin A, BTA)是一种预防性的治疗方法，用来改善手术切口的愈合。经典的外科手术原则是尽可能在低张力的条件下使皮肤切口愈合。BTA的作用机制是麻痹肌肉纤维，降低伤口处的机械力，进而减少切口处的皮肤张力。研究表明，术前24 h或术后7 d，在创伤部位肌肉组织连接处注射BTA可以减少瘢痕的形成。瘢痕局部注射的研究结果是多种多样的。一项研究发现，对12例瘢痕患者注射BTA，每3个月1次，共3次，获得了很好的治疗效果，瘢痕萎缩、变平，随访1年无复发[15]。但也有研究发现，采用光学轮廓仪来评价瘢痕，结果并无统计学意义[16]。最初认为，对成熟的瘢痕局部注射BTA的作用机制是通过减少成纤维细胞和TGF-β1来降低张力，后来的体外试验未能证实BTA对成纤维细胞或TGF-β1的增殖有抑制作用。但目前额部脂肪移植术前，局部应用肉毒毒素可以减轻注射针孔的瘢痕形成，也可减少因肌肉运动而导致移植脂肪组织的移位。

3 物理疗法

3.1 硅制品 硅制品的有效成分是聚硅氧烷，又称硅油，在瘢痕治疗上具有良好的临床应用基础。最初人们认为，硅本身就含有抗瘢痕生成物质，但目前硅治疗瘢痕的机制尚未完全阐明。含硅油敷层可以通过阻断水分流失来改善角质层水化状态，通过影响角质形成细胞介导的信号传导通路来对成纤维细胞的细胞活性造成影响。目前已证实，以化学成分硅为基础的治疗方法可以改善增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的体积、弹性、颜色和厚度[17]。硅油可以应用于手术切口上，以预防瘢痕的形成。含硅油乳膏比薄膜更易应用，其已被证实与硅凝胶膜具有类似的效果[18]。对于任何类型的聚硅氧烷，通常建议每天持续使用至少12 h，连续12～24周。

3.2 压力疗法 压力疗法是通过使用压缩敷料来对瘢痕提供机械压力，以减轻毛细血管灌注压，加速胶原成熟，进而达到瘢痕变平的目的。多年来，该疗法一直用于预防和治疗烧伤瘢痕。由于压缩服装不舒服且不美观，患者依从性较差。高压力(20～30 mmHg)与低压力(10～15 mmHg)相比，对于增生性瘢痕的治疗更有效果。按摩也是一种压力疗法，其可以促进胶原形成，重塑混乱的纤维化组织，提高组织柔韧性，促进胶原纤维整齐排列。按摩疗法有很多方式，结果也不尽相同。但是，最近的文献综述指出，按摩对于术后瘢痕可能有更好的效果[19]。

3.3 拉合胶布 属于微孔性透气性胶带，是用于减少伤口张力、促进伤口愈合的辅助治疗方法。有证据表明，伤口处皮肤张力增加会促进增生性瘢痕的发展。因此，减少切口周围张力，可以作为一种瘢痕预防的措施。在一项对剖宫产手术切口应用拉合胶布的试验中，术后12周观察发现，应用拉合胶布后可以显著降低瘢痕的体积和增生性瘢痕的发生率，且拉合胶布简便易行，易被患者接受[20]。

4 冷冻疗法

冷冻疗法需要重复治疗，并伴有皮肤萎缩、疼痛和永久色素沉着等不良反应，因此，经典的观点认为，此方法仅适用于小尺寸的皮肤瘢痕治疗。近年来，冷冻疗法的治疗效果和适用范围也在不断地改进，如应用冷冻疗法联合局部皮质类固醇注射，可以极大地改善瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的厚度与外观[21]，其作用机制是冷冻疗法诱导皮肤水肿，有利于大量的皮质类固醇渗透并沉积于靶组织。研究证实，局部冷冻疗法比传统接触性冷冻疗法能获得更好的形态。局部冷冻疗法是把探针插入增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，液氮由此注入组织中，由内而外的冻结，并破坏瘢痕组织。

5 放射疗法

短波长粒子、X线、电子束等放射治疗都可用于治疗瘢痕，通常作为辅助性治疗或二次治疗。放射治疗产生电离辐射，通过抑制成纤维细胞增生而减少病理性的胶原蛋白沉积。同时，辐射诱发淋巴细胞凋亡，抑制成纤维细胞分化，形成低增生、低血流的状态，从而减少病理性瘢痕中细胞过度增殖和胶原沉积。放射治疗联合手术切除可以减少瘢痕复发。推荐的治疗方案是，瘢痕切除术后24 h内开始放射治疗(常规放射治疗、电离疗法等)，推荐的辐射剂量是，每隔1～2 d，辐射2 Gy，共6～10个疗程，总剂量不超过12 Gy。不良反应包括色素改变、皮肤萎缩、红斑、毛细血管扩张和皮肤干燥等。特别需要注意的是，当治疗颈前部或胸部瘢痕时，有可能诱发甲状腺癌或乳腺癌[22]。

6 激光治疗

激光治疗瘢痕主要有剥脱和非剥脱两种方式。剥脱方式主要应用连续波二氧化碳激光或脉冲铒(钇铝石榴石)激光器，将高能量传递到组织上，进而达到消融和切除病理性瘢痕组织的目的[23]。非剥脱方式主要通过脉冲染料激光消融瘢痕组织，通过破坏瘢痕组织中的血管供应，最终达到局部缺氧以消除瘢痕。此外，脉冲染料激光治疗后，可以导致细胞内TGF-β表达减少，成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成受到抑制，基质金属蛋白酶-13上调，胶原降解与成纤维细胞凋亡。激光治疗的不良反应包括红斑、水肿、暂时性或永久性色素减退、色素沉着、起疱或瘙痒等。强脉冲光可以改善烧伤瘢痕所导致的皮肤变色和轻微的持续性炎症。剥脱性激光治疗瘢痕疙瘩时复发率高达92%，所以不建议单独使用。但是，激光治疗与其他疗法(压力治疗、类固醇注射、冷冻疗法、放射疗法等)联合使用时，复发率大大降低[24]。激光治疗新技术，如改进的二氧化碳点阵激光能够更精确的进行深度和面积定位。未来将会有更多新的激光治疗设备推向市场。

7 瘢痕的生物治疗

以脂肪源性干细胞为代表的新型生物治疗方法，是皮肤瘢痕治疗的崭新领域。随着对脂肪源性干细胞的生物治疗特性研究的逐渐深入，以及干细胞应用于创面愈合和辅助脂肪移植等方面的临床实践，生物治疗方法很可能解决瘢痕形成的根本问题----真皮胶原蛋白再生和调控失调[25-26]。可能在不久的将来，医学上能够真正实现人体皮肤的无瘢痕愈合。

8 展望

随着临床技术的发展，以上所述的不同方法将会得到更准确的评估，并进一步验证其疗效。同时，新的方法也必将推动皮肤瘢痕治疗策略的改进。需要着重强调的是，更确切地减少伤口张力、更精细整齐的切缘和更精确的皮缘对合，有效地控制感染、血肿和死腔，将是一切瘢痕治疗的基础。而随着皮肤瘢痕形成机制研究的逐渐深入，探讨促进皮下胶原纤维有序排列的方法，干细胞调控成纤维细胞适度增生，将是未来研究的方向。

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刘晓燕(1954-)，女，广东汕头人，主任医师，博士生导师.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.11.001

2016-09-14)