阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者临床疗效观察

唐　芬，龚星光，汤桂芳

(广西壮族自治区南溪山医院感染性疾病科，广西 桂林　541002)



阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者临床疗效观察

唐芬，龚星光，汤桂芳

(广西壮族自治区南溪山医院感染性疾病科，广西 桂林541002)

摘要：目的观察阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效，为临床抗病毒方案的制定提供参考。方法选取在该院就诊的拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者78例，分为观察组和对照组各39例。对照组单用阿德福韦酯口服治疗，观察组在对照组治疗方案的基础上，加用拉米夫定口服治疗，疗程为48周。分别在治疗前、治疗12、24、36、48周对两组患者血清中谷丙转氨酶(ALT)、HBV血清学指标和HBV-DNA载量相比较。结果两组患者治疗12、24、36、48周的HBV-DNA载量、ALT水平均显著低于治疗前；其中，观察组治疗24周的HBV-DNA载量为(4.02±1.07)log10copy·mL-1，治疗36周的HBV-DNA载量为(3.40±1.06)log10copy·mL-1，治疗48周的HBV-DNA载量为(3.13±1.08)log10copy·mL-1，均显著低于对照组(均P<0.05)；观察组治疗48周的ALT水平显著低于对照组(P<0.05)；观察组治疗24周的HBV-DNA转阴率为56.41%，治疗36周的HBV-DNA转阴率为64.10%，治疗48周的HBV-DNA转阴率为76.92%，均显著高于对照组(均P<0.05)；观察组治疗24周的ALT复常率为71.79%，治疗36周的ALT复常率为79.49%，治疗48周的ALT复常率为94.87%，均显著高于对照组(P<0.05)。结论阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎具有良好的临床疗效，可提高其病毒学和生化学应答率，且安全性较高，值得推广应用。

关键词：乙型肝炎,慢性；拉米夫定；阿德福韦酯；治疗结果

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球性的健康问题[1]。本病的病情发展缓慢，如果不进行系统的治疗，可并发肝硬化、肝癌进而导致患者死亡。本病的治疗以抗病毒、抗纤维化和对症治疗为主，其中抗病毒治疗是控制本病进展的关键[2]。拉米夫定是核苷酸类抗病毒药物，在乙型肝炎治疗中应用广泛，对乙型肝炎病毒的复制有抑制作用。然而，在临床应用过程中发现，乙型肝炎病毒可发生变异，对拉米夫定产生耐药性，影响治疗的进行[3]。阿德福韦酯属于核苷酸类似物，目前的研究已经证实，对于拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒，阿德福韦酯仍能发挥良好的抑制作用[4]。本研究观察阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效，为临床抗病毒方案的制定提供参考，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月至2013年1月期间在广西壮族自治区南溪山医院就诊的拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者78例，在获得患者的知情同意后，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组各39例。观察组中男性27例，女性12例，患者年龄19～61岁，平均年龄为(39.19±6.39)岁，慢性乙型肝炎病程2～13年，平均病程为(8.46±3.02)年，入院谷丙转氨酶(ALT)水平为(225.84±42.47)U·L-1，入院乙肝病毒载量(HBV-DNA)为(6.18±1.60)log10copy·mL-1；对照组中男性26例，女性13例，年龄18～59岁，平均年龄为(38.78±7.16)岁，慢性乙型肝炎病程3～13年，平均病程为(7.93±3.41)年，入院ALT水平为(231.79±51.48)U·L-1，入院HBV-DNA为(6.05±1.73)log10copy·mL-1。本研究经广西壮族自治区南溪山医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2纳入标准参照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中的标准进行诊断。所有患者均有明确的慢性乙型肝炎病史，实验室检查显示HBV-DNA≥1×105copy·mL-1，HBeAg(+)。所有患者均接受拉米夫定抗病毒治疗超过9个月，在连续2次相隔1个月的HBV-DNA载量检测结果均显示比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，同时ALT经过抗病毒治疗回落后重新上升，且超过正常值，并进行核苷类似物耐药基因分析检测，证实存在拉米夫定耐药患者。同时排除合并有其它类型病毒性肝炎、酒精性肝病、肝癌等其它肝脏病变的患者；排除合并HIV、巨细胞病毒等其它病毒感染的患者；排除严重心肝肾功能衰竭以及妊娠期或者哺乳期的患者。

1.3治疗方案两组患者均按照慢性乙型肝炎常规治疗方案进行治疗，包括休息、戒酒、抗病毒、保护肝功能、对症支持治疗等。对照组抗病毒治疗采用阿德福韦酯片(天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050803)口服，每次口服10mg，每天服用1次；观察组在对照组治疗方案的基础上，加用拉米夫定片(葛兰素史克(中国)投资有限公司生产，国药准字H20030581)口服，每次服用100mg，每天服用1次。以48周为1个疗程，治疗1个疗程后进行疗效评价。

1.4观察指标两组患者均在治疗前、治疗后12、24、36、48周抽取外周静脉血检测HBV血清学标志物、肝功能和HBV-DNA载量。动态观察上述治疗的变化情况，评估患者治疗后的临床疗效。生化学应答标准：经过治疗后，患者的ALT水平恢复正常；血清学应答标准：经过治疗后，患者HBeAg转阴或出现血清学转换；病毒学应答：经过治疗后，患者的HBV-DNA<3log10copy·mL-1或较治疗前降低≥2log10copy·mL-1[6]。同时观察两组患者治疗过程中的不良反应发生情况。

2结果

2.1基线资料比较两组患者性别、年龄、慢性乙型肝炎病程、入院ALT和HBV-DNA水平对比，差异无统计学意义(均P>0.05)，两组患者具有可比性，见表1。

2.2治疗前后HBV-DNA载量、ALT水平的比较两组患者治疗12、24、36、48周的HBV-DNA载量、ALT水平均显著低于治疗前(均P<0.05)；观察组治疗24周的HBV-DNA载量为(4.02±1.07)log10copy·mL-1，治疗36周的HBV-DNA载量为(3.40±1.06)log10copy·mL-1，治疗48周的HBV-DNA载量为(3.13±1.08)log10copy·mL-1，均显著低于对照组(均P<0.05)；观察组治疗48周的ALT水平为(29.64±14.91)U·L-1，显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3生化学、血清学、病毒学应答情况的比较观察组治疗24周的HBV-DNA转阴率为56.41%，治疗36周的HBV-DNA转阴率为64.10%，治疗48周的HBV-DNA转阴率为76.92%，均显著高于对照组(均P<0.05)；观察组治疗24周的ALT复常率为71.79%，治疗36周的ALT复常率为79.49%，治疗48周的ALT复常率为94.87%，均显著高于对照组(均P<0.05)；两组患者治疗后的HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率的对比，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表1　两组患者基本基线资料比较±s

表2　两组患者治疗前后HBV-DNA载量、ALT水平的比较

注：和治疗前对比，aP<0.05，和对照组对比，bP<0.05。

表3　两组患者生化学、血清学、病毒学应答情况的对比/例(%)

注：和对照组对比，aP<0.05。

2.4不良反应发生情况的比较观察组患者治疗过程中，有2例出现轻度腹泻，对照组有1例出现轻度腹泻，均可自行缓解，未对疗程造成影响。余患者均未发现不良反应，两组患者不良反应发生率的对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

慢性乙型肝炎是临床常见的传染病，其病情发展缓慢，随着病情的进展，患者可发生肝硬化、肝癌，最终引起患者的死亡。在慢性乙型肝炎疾病的发展过程中，乙型肝炎病毒的持续复制，及其对肝细胞的损伤是病情进展的关键[7]。因此，在乙型肝炎的治疗方案中，抗病毒方案选择直接影响到本病的临床疗效和患者的预后。

拉米夫定为核苷酸类似物，对乙型肝炎病毒DNA链的合成有抑制作用，在临床乙型肝炎治疗上应用广泛。马德亮等采用拉米夫定治疗慢性活动性乙型肝炎，取得良好的临床疗效[8]。然而，随着拉米夫定的广泛应用，拉米夫定耐药株也逐渐产生，影响临床治疗效果[9]。对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎必须制定针对性的抗病毒方案，以有效抑制病毒的复制，降低耐药株的产生。在本研究中，采用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎。阿德福韦酯为新一代的核苷酸类似物，对乙型肝炎病毒的DNA聚合酶和逆转录酶的激活有抑制作用[10]。近年来的研究证实，阿德福韦酯对拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒仍有良好的抑制作用[11]。本研究对照组采用阿德福韦酯进行治疗，结果证实，患者经过治疗后，其HBV-DNA载量和ALT水平均有显著的下降，这说明阿德福韦酯能够有效抑制拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎病毒的复制，改善患者的肝功能，这与覃华等的研究结果基本一致[12]。然而，长期应用阿德福韦酯也同样可产生耐药病毒株，丁继光等的报道显示，阿德福韦酯应用2年后的耐药率可达22%～38%[13]。本研究观察组在口服阿德福韦酯联合拉米夫定治疗24周开始，其HBV-DNA载量显著低于对照组，且HBV-DNA转阴率、ALT复常率均显著高于对照组，这说明阿德福韦酯联合拉米夫定抗病毒方案能够更有效地抑制乙型肝炎病毒的复制，促进肝功能的恢复，这与殷爱华的研究结果基本吻合[14]。

综上所述，阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎具有良好的临床疗效，可提高其病毒学和生化学应答率，且安全性较高，值得推广应用。

参考文献

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ClinicalcurativeeffectofadefovirandlamivudineintreatmentoflamivudineresistantpatientswithHBeAgpositivechronichepatitisB

TANGFen，GONGXin-guang，TANGGui-fang

(Department of Infectious Diseases,Nanxi Hospital,The Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin,Guangxi541002)

Abstract:ObjectiveToobservetheclinicalcurativeeffectofadefovirandlamivudineintreatmentoflamivudineresistantpatientswithHBeAgpositivechronichepatitisB,andtoprovidethereferenceforclinicalantiviralscheme.Methods78patientswererandomlydividedintoobservationgroupandcontrolgroupwith39casesineach.Controlgroupwastreatedwithadefovirdipivoxilorally,theobservationgroupbasedonthetreatmentschemeofthecontrolgroup,combinedwithlamivudineoraltherapy,treatmentfor48weeks.Respectively,beforetreatment,12weeks,24weeks,36weeksand48weeksforthetwogroupsofalanineaminotransferase(ALT),HBVmarkersandHBV-DNAload,comparedtwogroupsofpatientswithALT,HBV-DNAloadandaftertreatmentofbiochemical,serologicalandvirologicalresponse.ResultsThetwogroupsweretreatedfor12weeks,24weeks,36weeksand48weeksofHBV-DNAload,ALTlevelsweresignificantlylowerthanthosebeforetherapy(P<0.05);theobservationgroupfor24weeksofHBV-DNAloadwas(4.02±1.07)log10copy·mL-1,36weeksoftreatmentHBV-DNAloadingwas(3.40±1.06)log10copy·mL-1,48weeksoftreatmentHBV-DNAloadingwas(3.13±1.08)log10copy·mL-1,weresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(P<0.05);observationgroupof48weeksoftreatmentALTwassignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup(P<0.05);theobservationgroupfor24weeksofHBV-DNAnegativeratewas56.41%,for36weekstheHBV-DNAnegativeratewas64.10%,and48weeksoftreatmentHBV-DNAnegativeratewas76.92%,significantlyhigherthanthatofcontrolgroup(allP<0.05);theobservationgroupfor24weeks.TherecoveryrateofALTwas71.79%,36weeksoftreatmenttherecoveryrateofALTwas79.49%,48weeksoftreatmenttherecoveryrateofALTwas94.87%,significantlyhigherthancontrolgroup(P<0.05).ConclusionsAdefovirdipivoxilcombinedwithlamivudineinlamivudineresistantHBeAgpositivechronichepatitisBhasgoodcurativeeffect,canimprovethevirologicalandbiochemicalresponserate,andhighsafety,andisworthyofpopularizationandapplication.

Keywords:Hepatitisb,chronic;Lamivudine;Adefovir;Treatmentoutcome

基金项目:广西自然科学基金项目(2015jjAA40256)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.044

(收稿日期：2015-10-29，修回日期：2016-05-02)